Explican los mecanismos que hay detrás de la resistencia a los glucocorticoides en la leucemia infantil MLLr B-ALL

La LLA-B es el cáncer pediátrico más frecuente y, con el paso de los años y gracias a un tratamiento muy eficaz basado en glucocorticoides, sus tasas de supervivencia a 5 años han superado el 85%. Sin embargo, existe un subtipo de LLA-B, frecuente en lactantes (menores de un año), que responde muy mal a los glucocorticoides. Sin otra alternativa terapéutica, el pronóstico de este subtipo de LLA-B es desalentador y sus tasas de supervivencia siguen siendo inferiores al 30%.

La característica común de este subtipo de LLA-B resistente a los glucocorticoides es la reordenación del gen MLL. Esto significa que un fragmento de ADN con este gen se ha desplazado a otra parte del genoma, en una especie de corta y pega genético aleatorio. En realidad, esto es algo muy común en las células cancerosas y dependiendo de dónde se pegue el fragmento puede tener consecuencias. En la mayoría de los casos de LLA-B con reordenamientos MLL (LLA-B MLLr), este gen se fusiona con otro llamado AF4, produciendo una nueva proteína de fusión (MLL-AF4) con actividades inesperadas.

Una compleja serie de acontecimientos

Los hallazgos del equipo, liderado por la Dra. Belén López-Millán (también investigadora de la Universidad de Granada) y la Dra. Clara Bueno, en colaboración con el Dr. José Luis Sardina y la Dra. Biola Javierre (Instituto Josep Carreras) y el equipo del Dr. Juan Ramón Tejedor y Mario Fraga (CINN/CSIC – ISPA – IUOPA), así como otros equipos de investigación de España, Italia, Alemania y Reino Unido, muestran cómo los eventos que siguen a la fusión MLL-AF4 acaban produciendo la característica resistencia a glucocorticoides en la LLA-B MLLr y el mal pronóstico de la enfermedad. La investigación se ha publicado recientemente en Blood, la principal y prestigiosa revista de la Sociedad Americana de Hematología.

Utilizando metodologías genómicas y proteómicas de última generación descubrieron que la proteína de fusión MLL-AF4 estimula la producción de NG2, una proteína que no se encuentra en las células hematopoyéticas sanas. La consecuencia de esta producción aberrante de NG2 es que interactúa con un sensor que la célula utiliza para responder a las señales de crecimiento durante el desarrollo, una proteína llamada FLT3, y la activa incluso en ausencia de sus señales específicas de proliferación.

La activación de FLT3 promueve los mecanismos de proliferación de la célula, un rasgo distintivo del cáncer (los llamados Hallmarks of Cancer), uno de los cuales es la inactivación del receptor de glucocorticoides, lo que hace que la célula sea insensible al tratamiento estándar para la B-ALL. El efector final de esta inactivación es la ya conocida proteína represora AP-1.

A pesar de que el equipo de investigación utilizó básicamente metodologías in vitro y ex vivo (xenoinjertos en ratones) y de que sus resultados están aún en fase preclínica, todos estos hallazgos son una mina de oro para la investigación clínica, porque cuantos más sistemas celulares estén implicados, más dianas habrá que atacar con fármacos o inmunoterapias cuidadosamente diseñadas en el futuro. Con estos nuevos conocimientos, parece que tenemos un poco más cerca un tratamiento alternativo para los lactantes con LLA-B MLLr resistente a los glucocorticoides, así como la esperanza de muchas familias.

Esta investigación ha sido financiada en parte por la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la Fundación Unoentrecienmil, la Fundación La Caixa y la actividad de recaudación de fondos «héroes hasta la médula».