93 414 55 66
Contacta
Espai socis i amics
Investigadores i investigadors de l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras han esclarit les bases moleculars de la resistència als glucocorticoides de la leucèmia limfoblàstica aguda infantil de cèl·lules B (LLA-B) amb reordenaments del gen MLL. En un estudi publicat recentment, la Dra. Belén López-Millán i la Dra. Clara Bueno aporten informació sobre les complexes interaccions entre la fusió del gen MLL-AF4 i NG2, que donen lloc a la repressió del receptor de glucocorticoides i, per tant, promouen la resistència al tractament estàndard.
La LLA-B és el càncer pediàtric més freqüent i, amb el pas dels anys i gràcies a un tractament molt eficaç basat en glucocorticoides les seves taxes de supervivència a 5 anys han superat el 85%. No obstant això, existeix un subtipus de LLA-B, freqüent en lactants (menors d’un any), que respon molt malament als glucocorticoides. Sense una altra alternativa terapèutica, el pronòstic d’aquest subtipus de LLA-B és descoratjador i les seves taxes de supervivència continuen sent inferiors al 30%.
La característica comuna d’aquest subtipus de LLA-B resistent als glucocorticoides és la reordenació del gen MLL. Això significa que un fragment d’ADN amb aquest gen s’ha desplaçat a una altra part del genoma, en una espècie de còpia i enganxa genètic aleatori. En realitat, això és una cosa molt comuna en les cèl·lules canceroses i depenent d’on s’enganxi el fragment pot haver-hi conseqüències. En la majoria dels casos de LLA-B amb reordenaments MLL (LLA-B MLLr), aquest gen es fusiona amb un altre anomenat AF4, produint una nova proteïna de fusió (MLL-AF4) amb activitats inesperades.
Una complexa sèrie d’esdeveniments
Les troballes de l’equip, liderat per la Dra. Belén López-Millán (també investigadora de la Universitat de Granada) i la Dra. Clara Bueno, en col·laboració amb el Dr. José Luis Sardina i la Dra. Biola Javierre (Institut Josep Carreras) i l’equip del Dr. Juan Ramón Tejedor i Mario Fraga (CINN/CSIC – ISPA – IUOPA), així com altres equips de recerca d’Espanya, Itàlia, Alemanya i el Regne Unit, mostren com els esdeveniments que segueixen a la fusió MLL-AF4 acaben produint la característica resistència als glucocorticoides en la LLA-B MLLr i el mal pronòstic de la malaltia. La recerca s’ha publicat recentment a Blood, la principal i prestigiosa revista de la Societat Americana d’Hematologia.
Utilitzant metodologies genòmiques i proteòmiques d’última generació van descobrir que la proteïna de fusió MLL-AF4 estimula la producció de NG2, una proteïna que no es troba a les cèl·lules hematopoètiques sanes. La conseqüència d’aquesta producció aberrant de NG2 és que interactua amb un sensor que la cèl·lula utilitza per respondre a les senyals de creixement durant el desenvolupament, una proteïna anomenada FLT3, i l’activa fins i tot en absència de les seves senyals específiques de proliferació.
L’activació de FLT3 promou els mecanismes de proliferació de la cèl·lula, un tret distintiu del càncer (els anomenats Hallmarks of Cancer), un dels quals és la inactivació del receptor de glucocorticoides, i això fa que la cèl·lula sigui insensible al tractament estàndard per la B-ALL. L’efector final d’aquesta inactivació és la ja coneguda proteïna repressora AP-1.
Tot i que l’equip de recerca va utilitzar bàsicament metodologies in vitro i ex vivo (xenoinjerts en ratolins) i que els seus resultats estan encara en fase preclínica, totes aquestes troballes són una mina d’or per la recerca clínica, perquè com més sistemes cel·lulars estiguin implicats, més dianes caldrà atacar amb fàrmacs o immunoteràpies acuradament dissenyades en el futur. Amb aquests nous coneixements, sembla que tenim una mica més a prop un tractament alternatiu pels lactants amb LLA-B MLLr resistent als glucocorticoides, així com l’esperança de moltes famílies.
Aquesta recerca ha estat finançada en part per l’Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC), la Fundació Unoentrecienmil, la Fundació La Caixa i l’activitat de recaptació de fons “herois fins a la medul·la”.
