Com afronten les cèl·lules la toxicitat del formaldehid durant el creixement i l’envelliment?

La síndrome d’AMed és una malaltia genètica greu que afecta infants i que presenta, entre d’altres, envelliment accelerat, retard global del desenvolupament i fallada de la medul·la òssia, que progressa a síndrome mielodisplàstica i leucèmia mieloide aguda. Està causat per mutacions als gens ADH5 i ALDH2, responsables de la transformació del formaldehid, un conegut contaminant ambiental, en compostos menys tòxics.

Així doncs, en els pacients amb AMeD el formaldehid s’acumula a l’interior de les cèl·lules i ataca els components cel·lulars, sobrecarregant la maquinària de reparació.

El formaldehid és un compost orgànic força simple però reactiu, que es pot trobar en materials de construcció, productes per a la llar, el fum de les cigarretes i emissions de vehicles de combustió.

No obstant això, és més que un simple contaminant ambiental, ja que el formaldehid també es pot produir dins de les cèl·lules com a subproducte del seu propi metabolisme.

De fet, durant el creixement normal, les cèl·lules produeixen aquesta toxina reactiva que pot causar alguns problemes si no es desintoxica adequadament.

La bona notícia és que les cèl·lules tenen una gran quantitat de sistemes de reparació incorporats que eviten o corregeixen la majoria dels danys causats pel formaldehid.

Durant molt de temps, els investigadors s’han preguntat quins dels sistemes de desintoxicació i reparació són els més rellevants per contrarestar la toxicitat del formaldehid, especialment considerant que pot actuar sobre molts components cel·lulars diferents, produint una gran diversitat de danys, que requereixen eines de reparació molt diferents.

Tot i això, trobar el model in vivo adequat ha resultat difícil fins ara.

Un treball recent dirigit pels equips del Prof. Bjoern Schumacher de la Universitat de Colònia, Alemanya, i del Dr. Lucas Pontel de l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, va informar sobre el desenvolupament d’un model animal d’AMED genèticament manejable.

La investigació, publicada a la prestigiosa revista Nucleic Acid Research, va utilitzar el cuc cilíndric (nematode) C. elegans i cèl·lules humanes derivades de pacients per resoldre quins són els mecanismes clau que protegeixen el genoma dels efectes nocius del formaldehid durant el desenvolupament, l’edat adulta i l’envelliment.

Els investigadors van identificar almenys tres mecanismes diferents que aborden el dany de l’ADN induït per formaldehid:

1) en la línia germinal i el desenvolupament embrionari primerenc, el mecanisme de reparació preferit és la Reparació Global del Genoma per Escissió de Nucleòtids, un sistema capaç de reparar l’ADN massivament, que s’utilitza sovint per protegir les cèl·lules de la radiació UV.

2) En adults i cèl·lules que no es divideixen, on l’ADN no es replica, la toxicitat del formaldehid es contraresta amb la forma canònica de Reparació Acoblada a la Transcripció, que normalment s’ocupa de les lesions de l’ADN als gens que es troben en transcripció activa.

3) Durant el desenvolupament, quan les cèl·lules es divideixen, el mecanisme preferit és una branca del sistema de reparació acoblada a la transcripció que opera independentment del sistema canònic de reparació per escissió de nucleòtids, un sistema utilitzat per resoldre els enllaços creuats entre l’ADN i les proteïnes.

La identificació dels mecanismes clau de reparació del dany induït pel formaldehid és una informació molt valuosa.

Tot i això, l’equip d’investigadors va anar més enllà i va descobrir que el conegut antioxidant N-acetil-L-cisteïna (NAC), que s’uneix i segresta el formaldehid, podria revertir la major part de la toxicitat en el model animal d’AMed i en cèl·lules humanes amb alteracions en els sistemes de reparació de l’ADN, oferint una pista inesperada per a una possible intervenció terapèutica per revertir les conseqüències patògenes del formaldehid.

Si bé aquesta investigació encara es troba a l’etapa preclínica, els investigadors confien que pot inspirar noves intervencions terapèutiques i dietètiques per reduir la toxicitat d’aquesta toxina metabòlica, no només per als pacients amb AMeD, sinó també per a les persones amb antecedents familiars de càncer.

La investigació referida en aquesta notícia ha estat finançada en part pel NIH (USA), la José Carreras Leukämie-Stiftung, el Deutsche Forschungsgemeinschaft, el programa European Union Next Generation i el Ministeri Espanyol de Ciència i Innovació. En la producció d’aquest text no s’han fet servir sistemes d’IA generativa.