¿Cómo afrontan las células la toxicidad del formaldehído durante el crecimiento y el envejecimiento?

El síndrome de AMeD es una enfermedad genética grave que afecta a niños y que presenta, entre otros, envejecimiento acelerado, retraso global del desarrollo y fallo de la médula ósea, que progresa a síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda. Está causado por mutaciones en los genes ADH5 y ALDH2, responsables de la transformación del formaldehído, un conocido contaminante ambiental, en compuestos menos tóxicos.

Sin embargo, en los pacientes con AMeD, el formaldehído se acumula en el interior de las células y ataca a los componentes celulares, sobrecargando la maquinaria de reparación.

El formaldehído es un compuesto orgánico bastante simple pero reactivo que se puede encontrar en materiales de construcción, productos para el hogar, el humo de los cigarrillos y emisiones de vehículos de combustión.

Sin embargo, es más que un simple contaminante ambiental, ya que el formaldehído también puede producirse dentro de las células como subproducto de su propio metabolismo.

De hecho, durante el crecimiento normal, las células producen esta toxina reactiva que puede causar algunos problemas si no se desintoxica adecuadamente.

La buena noticia es que las células tienen una gran cantidad de sistemas de reparación incorporados que evitan o corrigen la mayoría de los daños causados ​​por el formaldehído.

Durante mucho tiempo, los investigadores se han preguntado cuáles de los sistemas de desintoxicación y reparación son los más relevantes para contrarrestar la toxicidad del formaldehído, especialmente considerando que puede actuar sobre muchos componentes celulares diferentes, produciendo una gran diversidad de daños, que requieren herramientas de reparación muy diferentes. Sin embargo, encontrar el modelo in vivo adecuado ha resultado difícil hasta ahora.

Un trabajo reciente dirigido por los equipos del Prof. Bjoern Schumacher de la Universidad de Colonia, Alemania, y del Dr. Lucas Pontel del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, informó sobre el desarrollo de un modelo animal de AMeD genéticamente manejable.

La investigación, publicada en la prestigiosa revista Nucleic Acid Research, utilizó el gusano cilíndrico (nematodo) C. elegans y células humanas derivadas de pacientes para resolver cuáles son los mecanismos clave que protegen el genoma de los efectos nocivos del formaldehído durante el desarrollo, la edad adulta y el envejecimiento.

Los investigadores identificaron al menos tres mecanismos distintos que abordan el daño del ADN inducido por formaldehído:

1) en la línea germinal y el desarrollo embrionario temprano, el mecanismo de reparación preferido es la Reparación Global del Genoma por Escisión de Nucleótidos, un sistema capaz de reparar el ADN masivamente, que se utiliza con frecuencia para proteger las células de la radiación UV.

2) En adultos y células que no se dividen, donde el ADN no se replica, la toxicidad del formaldehído se contrarresta con la forma canónica de Reparación Acoplada a la Transcripción, que normalmente se ocupa de las lesiones del ADN en los genes que se están transcribiendo activamente.

3) Durante el desarrollo, cuando las células se dividen, el mecanismo preferido es una rama del sistema de reparación acoplada a la transcripción que opera independientemente del sistema canónico de reparación por escisión de nucleótidos, un sistema utilizado para resolver los enlaces cruzados entre el ADN y las proteínas.

La identificación de los mecanismos clave de reparación del daño inducido por el formaldehído es una información muy valiosa.

Sin embargo, el equipo de investigadores fue más allá y descubrió que el conocido antioxidante N-acetil-L-cisteína (NAC), que se une y secuestra el formaldehído, podría revertir la mayor parte de la toxicidad en el modelo animal de AMeD y en células humanas con alteraciones en los sistemas de reparación del ADN, ofreciendo una pista inesperada para una posible intervención terapéutica para revertir las consecuencias patógenas del formaldehído.

Si bien esta investigación aún se encuentra en la etapa preclínica, los investigadores confían en que puede inspirar nuevas intervenciones terapéuticas y dietéticas para reducir la toxicidad de esta toxina metabólica, no solo para los pacientes con AMeD, sino también para las personas con antecedentes familiares de desarrollo de cáncer.

La investigación referida en esta noticia ha sido financiada en parte por el NIH (USA), la José Carreras Leukämie-Stiftung, el Deutsche Forschungsgemeinschaft, el programa European Union Next Generation y el Ministerio de Ciencia e Innovación. En la producción de este texto no se han usado sistemas de IA generativa.