93 414 55 66
Contacta
Espai socis i amics
“S‘ha de seguir fent un gran esforç en la identificació de nous biomarcadors i en la identificació de dianes terapèutiques més específiques que permetin disminuir la toxicitat dels tractaments.“
Aquest mes de març vam tenir la oportunitat de rebre al Campus ICO-Germans Trias i Pujol de l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras (IJC) al Dr. José Fernández Piqueras, catedràtic de Genètica a la Universitat Autònoma de Madrid des de 1986. Combina les seves activitats de docència i treball de recerca com a líder de grup al Centre de Biologia Molecular Severo Ochoa (CBMSO, UAM / CSIC). Actualment forma part del Centre d’Investigació Biomèdica de Malalties Rares (CIBERER) i de l’Institut d’Investigacions Sanitàries de la Fundació Jiménez Díaz (IIS-FJD), tots dos de l’Institut de Salut Carlos III (ISCIII).
El Dr. Fernández Piqueras ha ofert una conferència al nostre centre sota el títol de “Alteracions epigenètiques i genètiques en el limfoma limfoblàstic de cèl·lules T”.
Fora de la feina, al Dr. Fernández Piqueras li agrada la lectura, caminar, gaudir de la màgia dels espais oberts però, sobretot, li apassiona la seva família, des de la seva meravellosa dona fins a l’últim dels seus néts passant pels seus tres adorables fills.
Hem volgut conversar amb el Dr. Fernández Piqueras perquè ens expliqui una mica més quins són els reptes actuals en el seu estudi.
● Dr. Fernández, en la seva xerrada se centra en els limfomes limfoblàstics de cèl·lules T, un tipus de limfoma no hodgkinià agressiu que afecta especialment nens. Quines són les principals característiques que defineixen a aquest tipus de limfoma en concret? Quina és la seva incidència en el nostre país?
Les neoplàsies limfoblàstiques de cèl·lules T precursores són considerades per l’Organització Mundial de la Salut com malalties hematològiques que engloben dos subgrups: els limfomes limfoblàstics i les leucèmies agudes limfoblàstiques. En tots dos casos l’origen es troba a la malignització de timòcits immadurs en diferents etapes durant la seva diferenciació intratímica. Tot i que s’han descrit algunes diferències de caràcter essencialment quantitatiu entre els dos subgrups, i altres relacionades amb les respostes quimiotàctiques i angiogènesi, la transcendència clínica d’aquestes diferències estaria encara per demostrar-se.
Des del punt de vista clínic, els pacients presenten recomptes elevats de glòbuls blancs en sang i fallades hematopoètiques com neutropènia, anèmia i trombocitopènia. Solen presentar infiltració del sistema nerviós central. La major part dels pacients es diagnostiquen com leucèmies agudes, però els que es presenten com una massa mediastínica i un grau d’infiltració de medul·la limitat (inferior al 25%) s’inclouen en el subgrup dels limfomes limfoblàstics.
La incidència global a Europa d’aquest tipus de neoplàsies és de 1,28 / 100.000 casos a l’any, el que defineix a aquest tipus de càncer com una malaltia rara (≤5 / 10.000 casos a l’any). Per aquest motiu el nostre grup es va incorporar al Consorci CIBERER creat per l’ISCIII per no deixar en desemparament la investigació sobre aquest tipus de malalties. En qualsevol cas, la seva incidència, fisiopatologia i resposta al tractament depenen en gran mesura de l’edat (pediàtrics vs adults).
● Quines alteracions genètiques i epigenètiques s’han descobert en l’estudi d’aquest subtipus de limfoma?
La majoria de les alteracions genètiques i epigenètiques són compartides amb les leucèmies agudes limfoblàstiques de cèl·lules T precursores. Les alteracions genètiques i epigenètiques més freqüents inclouen:
-Reordenacions cromosòmiques que atreuen coneguts oncogens a les regions control dels gens TCR;
-Delecions cromosòmiques, com la 9p (que afecten el gen supressor p16) i la 6q;
-Mutacions activants en oncogens clau (com NOTCH1 i JAK1);
-Mutacions en modificadors epigenètics que afecten els patrons de metilació del DNA i l’estructura de la cromatina en les mostres tumorals.
Entre les nostres contribucions m’agradaria destacar:
-La identificació d’alteracions de valor pronòstic en gens expressats exclusivament per les cèl·lules estromàtiques acompanyants del limfoma;
-La identificació d’un nou gen supressor a la deleció 6q;
-Les alteracions de diferents membres de la via apoptòtica FAS-fasl, amb la proposta d’un model per estimar el grau d’agressivitat dels limfomes;
-La demostració d’un grau considerable d’heterogeneïtat intratumoral exemplificat en un membre de la família de les quinases Janus (JAK2) on, a més, algunes mutacions apareixerien exclusivament en els transcrits gènics sense que hagués estat possible trobar-les abans en el genoma.
● En la seva xerrada ha parlat de l’estudi de MicroRNAs Ens pot explicar què és un microRNA i quina informació ens pot proporcionar el seu estudi?
Un dels majors reptes de la biologia i, en particular, de la Genètica ha estat i segueix sent desentranyar el complex embolic de mecanismes que controlen l’expressió dels gens, fent possible que les cèl·lules visquin, es diferenciïn o es malignicen. I els mecanismes d’interferència mitjans per petites molècules d’RNA de cadena doble, com els protagonitzats pels microRNAs, constitueixen l’exemple més recent.
Andrew Fire i Craig Mello, van ser guardonats amb el Premi Nobel en Fisiologia o Medicina de l’any 2006 pel seu descobriment. Els microRNAs són petites molècules d’RNA de cadena doble no-codificants (és a dir que no es tradueixen en proteïnes) que són utilitzats com a guies per complexos ribonucleo-proteics per localitzar RNAs missatgers produïts per gens codificants afavorint la seva degradació o inhibint la seva traducció en proteïnes. Són, per tant, moduladors de l’expressió.
Els seus efectes serien comparables als d’un ajust fi de sintonia, sense el qual seria impossible poder sentir la música amb nitidesa. La primera evidència de la seva implicació en càncer es va obtenir l’any 2002 (en la leucèmia limfocítica crònica), i l’any 2007 es té la primera constància de la seva implicació en les neoplàsies limfoblàstiques de cèl·lules T.
Des de llavors constitueixen un pas essencial d’enorme utilitat per a l’establiment de subgrups clínics de càncer i el disseny de noves estratègies terapèutiques. La nostra contribució en aquest camp ha estat la identificació de nous microRNAs desregulats en limfomes limfoblàstics T capaços de controlar oncogens com ABL1 (o el gen de fusió BCR-ABL), c-MYC, SMO, FBXW7 etc.
● Què té de diferencial i potencial aquest tipus d’estudi amb MicroRNAs respecte a altres existents?
És un altre enfocament nou i prometedor en la investigació contra el càncer. No es pot oblidar que els miRNAs són capaços de controlar l’expressió de més del 60% dels gens que codifiquen proteïnes, que molts d’ells apareixen desregulats durant les diferents etapes del desenvolupament tumoral, i que estan sent elaborar “empremtes genètiques” (genetic fingerprints) de gran utilitat en diagnòstic, pronòstic i, fins i tot, en la predicció de respostes terapèutiques. A més, s’estan desenvolupant nous assajos terapèutics basats en la utilització de derivats sintètics més estables en el marc d’una nova concepció de la teràpia gènica en càncer.
● Quins són els propers reptes en la investigació d’aquest subtipus de limfoma?
Tot i que els protocols actuals de tractament basats en poli-quimioteràpia estan donant molt bons resultats, especialment en els limfomes pediàtrics, els casos de resistències i recidives sent un problema de gran magnitud. Per tant, s’ha de seguir fent un gran esforç en la identificació de nous biomarcadors i en la identificació de dianes terapèutiques més específiques que permetin disminuir la toxicitat dels tractaments. I, en bona mesura, els propers reptes haurien de partir de la integració de les dades derivades de l’aplicació de les noves estratègies d’anàlisi genòmica d’última generació (Whole Exome, RNA-Seq, Targeted Seq) durant l’evolució del limfoma, des seu diagnòstic fins a les possibles recidives, en el context d’una Nova Medicina Personalitzada de Precisió.
S’hauria també de posar més atenció als aspectes epigenètics i epigenòmics, i als missatges genètics enviats per les cèl·lules tumorals a través dels fluids corporals i, particularment, als vehiculats a exosomes. Els resultats obtinguts culminaran amb els assajos preclínics corresponents basats en la utilització de models animals xenotransplantats amb les cèl·lules tumorals del pacient i l’ocupació de nous agents terapèutics més efectius i menys tòxics.
● La Fundació Josep Carreras ha creat un centre de recerca específic per a la leucèmia i les altres malalties hematològiques malignes, l’IJC, quina repercussió considera que té tant per a l’àmbit científic com per a la societat?
Senzillament vital. Els càncers hematològics tenen característiques pròpies i la seva unificació en aquest centre està permetent l’optimització de recursos tècnics, metodològics, i d’ infraestructures, fent molt més efectiu el treball de recerca i la seva projecció translacional a la pràctica clínica. Això significa un considerable estalvi i una major efectivitat de la inversió pública i privada.
Sens dubte, la presència d’una personalitat de la categoria de Josep Carreras al capdavant de la Fundació, li dóna l’empaquetatge i projecció nacional i internacional que necessita. Constitueix, sens dubte, l’autèntica pedra angular del projecte i la seva major garantia d’èxit.
Moltíssimes gràcies!
