El Dr.Manel Juan, expert en Immunologia, visita l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras

● Dr. Manel Juan, darrerament en els mitjans de comunicació s’està parlant molt de “immunoteràpia”. Com definiria vostè aquest tractament? Per a quin tipus de malalties està indicada la immunoteràpia?

Immunoteràpia no és més que tractar malalties a través d’algun component del sistema immunitari, que de fet és tractar amb tot el sistema immunitari ja que tots els components estan interrelacionats i en equilibri. La immunoteràpia és tan antiga com la immunologia mateixa, ja que la vacuna contra la verola de Jenner que es considera l’inici de la immunologia com a disciplina, és sens dubte immunoteràpia.

De fet la desaparició d’una malaltia com la verola, és el gran èxit de la immunoteràpia i no hi ha parangó amb res. Últimament del que parlen els mitjans és de Immunoteràpia antitumoral o contra el càncer ja que s’han introduït teràpies contra el càncer basant-se en el sistema immunitari amb un èxit no vist amb moltes altres estratègies. És un canvi de paradigma i una esperança per a molta gent que no només pot veure curada una malaltia com el càncer sinó que pot arribar a fer-ho amb un “baix cost” pel que fa a efectes secundaris que, com tots sabem, poden arribar a ser devastadors en el camp de la quimioteràpia o la radioteràpia.

La immunoteràpia s’indica no només en el tractament del càncer o de les infeccions (més enllà de les vacunes) sinó també en el d’ autoimmunitat (Diabetis, celiaquia, …), malalties inflamatòries (artritis, Lupus, …), al·lèrgies o el trasplantament (de fet per evitar el rebuig). I com el sistema immunitari és fonamental per a l’equilibri (homeòstasi) de l’organisme, també es pot canviar amb immunoteràpia malalties com l’aterosclerosi, els accidents cerebrals o fins i tot malalties degeneratives com l’Alzheimer.

● Quins tipus d’immunoteràpia hi ha actualment?

La Immunoteràpia (IT) es divideix en passiva o activa. La IT activa suposa induir una resposta immunitària en l’individu; és el que coneixem com “vacunes” (gràcies a l’estratègia de Jenner i el virus obtingut de les vaques). Així hi ha vacunes contra les infeccions, però també contra el càncer amb estratègies diverses que potser culminen amb l’ús de cèl·lules dendrítiques que, obtingudes mitjançant tècniques ex-vivo, aconsegueixen induir respostes que controlen el tumor i que han portat que hi hagi aprovada per la FDA (Food and Drug Administration-EUA-) i l’EMA (Agència Europea del Medicament) la primera teràpia cel·lular anti-càncer de pròstata.

La IT passiva suposa introduir en el pacient l’element del sistema immunitari que ha de fer el seu efecte de manera més o menys directa. L’ús d’anticossos monoclonals (fàrmacs biològics) és l’estratègia més habitual, però la més atractiva és la cel·lular amb cèl·lules efectores, NKS i sobretot limfòcits T. Entre els limfòcits T, l’ús de limfòcits infiltrants de tumor (TILs) que es s’expandeixen ex-vivo ha demostrat la seva capacitat d’eliminar tumors i produir respostes anti-virals efectiva.

Per la seva banda els limfòcits T reguladors també poden controlar autoimmunitat o el rebuig en el trasplantament. De fet el potencial al·logènic dels limfòcits T és important per eliminar certes leucèmies post-trasplantament de medul·la òssia.

Finalment la possibilitat de manipular genèticament els limfòcits T amb la introducció de receptors contra antígens tumorals ha revolucionat el camp amb respostes anti-tumorals de més del 90% en alguns casos, moltes d’elles duradores. Ara són els CARs (el receptor està basat en la capacitat dels anticossos que de forma manipulada genera una “quimera” amb potencial de dirigir la resposta citotòxica dels limfòcits T) però després ja arriben TCRS específics, etc. En tot cas els CARs en els limfòcits T (CARTs) són ja una realitat terapèutica en les síndromes limfoproliferatives B, amb resultats molt potents amb construccions similars però no iguals.

● En els últims dies, hem sentit parlar d’un tipus en concret d’immunoteràpia anomenada Chimeric Antigen Receptor T-Cell (CART) per al tractament de diferents tipologies de càncer i neoplàsies hematològiques. En què consisteix aquesta teràpia?

Com s’ha comentat en l’anterior resposta, els CARTs és un tipus de immunoteràpia antitumoral passiva en els quals els limfòcits T del pacient es manipulen amb teràpia gènica perquè expressin un receptor amb capacitat de reconèixer una molècula en la membrana cel·lular del tumor (i característica del tumor) per tal que el limfòcit T s’activi, actuï amb citotoxicitat, segregui citocines, proliferi i es perpetuï dins del pacient. Aquests limfòcits T amb el receptor antigènic quimèric (CAR) introduït ex-vivo són expandits per ser reintroduïts en el pacient. Un cop dins el pacient el reconeixement del tumor porta al fet que aquests limfòcits matin les seves cèl·lules i es perpetuïn dins de l’individu patrullant en tot el cos per la possibilitat que hi hagi una altra cèl·lula tumoral sobre la qual actuar i eliminar-la.

● Què té de diferencial i potencial aquest tipus de immunoteràpia respecte a d’altres existents?

El diferencial és que s’ha fet servir i és reeixida: en concret en leucèmia limfoblàstica aguda de tipus B, els CART19 (CART contra la molècula CD19, característica dels limfòcits B) han aconseguit que els pacient que ja no responen a quimioteràpia (refractaris) puguin respondre fins a un 85% dels casos amb aquests CART19 (parlem de més de 200 persones tractades a dia d’avui al món). I ja hi ha pacients adults i pediàtrics que 4 anys més tard ja no tenen la leucèmia. Però el potencial va més enllà d’aquests tumors i es preveu una explosió de propostes amb aquesta estructura dels CARTS.

● Quins són els propers reptes en l’estudi d’aquesta nova teràpia de CARTS?

Hi ha molts reptes. Òbviament el principal repte és expandir l’èxit de CART19 a altres CARTs, especialment en tumors sòlids. Òbviament també és important controlar els seus efectes secundaris que poden ser importants per al pacient (la síndrome d’alliberament de citocines que és signe de resposta antitumoral ha portat a la mort ja com a mínim a 3 pacients) i que en alguns casos són a llarg termini (desaparició de limfòcits B normals i agammaglobulinemia que necessita de la infusió d’Ig). I com totes les teràpies complexes i cares, un altre repte important és trobar com fer-la arribar a tothom que ho necessiti i que no sigui depenent de la seva capacitat econòmica o de la localització de l’individu.

● En la seva xerrada parla de la seva experiència amb la teràpia experimental CART19 que ha mostrat resultats esperançadors en la leucèmia limfoblàstica aguda (LLA), la leucèmia infantil més comú.

Com ja he explicat els CART19 són cartes contra CD19 (molècula marcadora de limfòcits B) i s’han fet servir ja amb èxit en síndromes limfoproliferatives d’estirp B (leucèmia, limfoma i fins i tot mielomes).

La teràpia CART a nivell de proposta terapèutica està consolidada. Més de 200 pacients l’avalen, … en estudi està com millorar els reptes que existeixen. Al nostre país, Novartis inclourà alguns pocs pacients en un assaig internacional de la indústria (CTL019) en breu, i esperem en uns mesos poder iniciar des del món “acadèmic” (Hospital Clínic, UB i IJC) un assaig clínic amb un CART19 propi.

Els propers avenços passen per aconseguir que el CART19 sigui una realitat terapèutica al nostre país i aconseguir solucionar els reptes abans comentats.

● La Fundació Josep Carreras ha creat un centre de recerca específic per a la leucèmia i les altres malalties hematològiques malignes, el IJC? Quina repercussió considera que té per a l’àmbit científic com per a la societat?

L’IJC és un institut que aglutina part dels investigadors que treballen en hematologia. En el nostre cas vam col·laborar des de l’Hospital Clínic-IDIBAPS amb IJC. Esperem que entre tots aconseguim tenir èxit.

Moltíssimes gràcies!