93 414 55 66
Contacta
Espai socis i amics
“Com millor entenguem un procés, millor el podrem controlar. L’accessibilitat de la sang ens ha donat una comprensió profunda de les leucèmies“.
El dia 16 de maig vam tenir el gran plaer de rebre el doctor Tomas Radivoyevitch a l’Institut d’Investigació contra la Leucèmia Josep Carreras del Campus Germans Trias i Pujol. El doctor Radivoyevitch ocupa un càrrec com a membre associat al departament de Ciències Quantitatives i de la Salut a Cleveland Clinic. El seminari que va impartir abastava tant el seu treball sobre la dinàmica del risc de leucèmia després del diagnòstic d’un primer càncer com altres estudis en els quals es formulava la hipòtesi que les síndromes mielodisplàsiques (SMD) amb mutacions SF3B1 K700E expandien el nombre de cèl·lules mare hematopoètiques (CMH) mitjançant la reducció de l’activitat de la proteïna TET2 dependent del ferro. Els dos gens més mutats en la SMD són TET2 i SF3B1.
El doctor Radivoyevitch va fer la seva formació inicial (Case Western Reserve University) i va adquirir experiència laboral (Bailey Controls Company) en enginyeria de sistemes de control. El seu objectiu a llarg termini és aprofitar-les per lluitar contra el càncer mitjançant la producció de models matemàtics que ajudin els investigadors a optimitzar les normes de retroacció sobre l’estat del pacient que determinen/fonamenten les decisions relatives als tractaments. Com que és més fàcil obtenir mostres de sang que mostres tumorals, espera que les aplicacions de controls basats en la retroacció es portin a terme en les leucèmies abans dels tumors sòlids. Per aquesta raó la seva recerca s’ha centrat en les leucèmies.
Al doctor Radivoyevitch li agrada anar a treballar amb bicicleta. També li agrada reparar coses. Els seus models de conducta són els amish, de qui va aprendre a viure una vida senzilla; LeBron James, qui el va inspirar per formar un equip de campions; i el seu pare, a qui l’any 1985 van diagnosticar una leucèmia mielomonocítica aguda i se’n va curar després de lluitar contra unes probabilitats de supervivència d’una entre deu similars a les que va haver d’afrontar Josep Carreras. Casualment, alguns dels millors records del doctor Radivoyevitch són del seu pare cantant òpera per diversió, bé acompanyat al piano per la seva mare o mentre feia piragüisme en un plàcid llac enmig d’un bosc. El doctor Radivoyevitch està casat i té quatre fills (d’edats que van dels 16 als 21 anys). Li agraden molt els sopars en família, especialment els que fan al seu porxo davanter.
Vam preguntar al doctor Radivoyevitch els reptes que plateja la recerca en el seu camp.
● Doctor Radivoyevitch, vostè ha parlat de l’aplicació de models matemàtics per aconseguir teràpies millors. Podria explicar a un públic no especialitzat de quina manera poden contribuir els models matemàtics a la recerca?
De fet es tracta de gestionar una sobrecàrrega d’informació. Els sistemes de control automàtic, com ara els que dirigeixen els avions automàticament, se serveixen de models matemàtics tant per dissenyar els controladors com per sotmetre’ls a prova amb simulacions per ordinador. Els sistemes de control automàtic poden assimilar un munt d’informació més de pressa que els humans. L’ús de pilots automàtics als avions, on estan en joc moltes vides, prediu que a la llarga els oncòlegs també seran reemplaçats per pilots automàtics; és a dir, per sistemes de control que determinin els medicaments elegits i les dosis en temps real sobre la base d’informació actual sobre l’estat del pacient.
● Quins són els avantatges dels models matemàtics en l’estudi dels tumors hematològics malignes?
Com millor entenguem un procés, millor el podrem controlar. L’accessibilitat de la sang ens ha donat una comprensió profunda de les leucèmies. Per exemple, el cromosoma de Filadèlfia va ser una de les primeres alteracions de l’ADN que vam saber que produïen càncer i avui la leucèmia mieloide crònica (LMC) és una malaltia ben controlada. La facilitat d’accés a la sang també permet uns temps de recollida de senyal de retroacció més densos. Això també hauria de millorar la nostra capacitat de controlar els tumors malignes hematològics. Tingueu present que els resultats de l’ús reeixit de models matemàtics per millorar el control els trobem en sistemes dissenyats, allà on hi havia una comprensió prou profunda per construir la màquina. Això prediu que el primer impacte de la modelització matemàtica en l’oncologia es produirà gràcies als càncers que coneixem bé.
● Vostè està interessat específicament en l’estudi dels càncers mieloides. Quins progressos s’han fet en els darrers anys gràcies a l’ús d’aquesta tecnologia?
Es va aplicar la teoria del control a models matemàtics de la leucèmia mieloide crònica (LMC), però aquell estudi no va rebre massa atenció, potser perquè hi ha la percepció que l’LMC és un problema que es resol sense modelització matemàtica. L’LMMC (leucèmia mielomonocítica crònica) encara no està resolta. És més complexa que l’LMC i per tant és menys probable que se la pugui controlar bé sense modelització matemàtica. Aquesta és la raó que en els darrers dos anys la meva atenció es desplacés de l’LMC a l’LMMC.
● Pel que fa a la seva conferència Avaluació de la dinàmica de risc de la leucèmia després del diagnòstic d’un primer càncer tractat o no amb radiació ¿quines són les principals conclusions d’aquesta anàlisi?
Els riscos d’SMD després d’un primer càncer no hematològic són dues vegades menors que els riscos d’LMA, són iguals si fa no fa després d’un primer càncer limfoide, i són tres vegades més elevats després d’un càncer limfoide tractat amb autotransplantaments. Si les correlacions limfoide-SMD fossin degudes a un augment de la mutació en les CMH, podríem esperar les mateixes mutacions en ambdós. Però no és el que observem. Per tant, la meva millor hipòtesi quant a què pot ser que passi és la següent: les mutacions provoquen expansions de les CMH en nínxols de medul·la òxics més perjudicials per a l’ADN. Això provoca antígens passatgers actius que causen una resposta immunològica. L’estimulació crònica de les cèl·lules limfoides també les predisposa a més mutacions i això dóna lloc a un càncer limfoide amb mutacions cel·lulars de memòria independent. Que el TET2-/- amb ratolins expandeix les CMH, i que les mutacions TET2 són més freqüents en la SMD que en l’LMA, suggereix que els autotransplantaments expandeixen les CMH amb una activitat TET2 disminuïda. Això prediu que els productes enzimàtics 5-hidroxi-metil-citosinade TET2 haurien de ser inferiors en les SMD que es presenten després dels autotransplantaments per a càncers limfoides que en les SMD en general.
La segona part de la meva intervenció es va centrar en la CMML. El TET2 muta aproximadament en el 50% dels casos d’LMMC; és a dir, més que en qualsevol altre càncer. Crec que el TET2 suprimeix l’LMMC en reduir tant el nombre de CMH com la seva exposició a l’oxigen; és a dir, mitjançant la reducció del nombre de cèl·lules diana i la velocitat a la qual muten; pot ser que la proteïna TET2 limiti els nombres de CMH en activar gens de diferenciació a mesura que les CMH passen més temps en els nínxols òxics. Així, els càncers mieloides que van perdre activitat TET2 pot ser que tinguin CMH que es mantinguin com a CMH fins i tot quan es troben en nínxols òxics. Perquè el TET2 depèn del ferro en els nuclis de les cèl·lules, i perquè els casos d’SMD amb cèl·lules mutants SF3B1 K700E acumulen ferro en els mitocondris, la meva hipòtesi és que les mutacions SF3B1 K700E expandeixen les CMH via pèrdues d’activitat TET2. Vaig presentar diverses evidències que donen suport a aquesta opinió i ara estic segur gairebé al 90% que és correcte. Tanmateix, podríem incrementar la certesa mesurant directament el ferro en els nuclis de les cèl·lules SF3B1 K700E. Tinc l’esperança que la doctora Mayka Sanchez, experta en ferro de l’IJC, ens pugui ajudar en aquest punt.
● La Fundació Josep Carreras ha establert un centre de recerca, l’IJC, específicament per a la leucèmia i altres malalties malignes de la sang. Quines repercussions creu que podria tenir això, tant per a la ciència mèdica com per a la societat en general?
Trobem mutacions de les cèl·lules sanguínies a TET2 i SF3B1 en molts individus “sans” d’edat avançada. Els models matemàtics de l’activitat TET2 en les CMH d’aquests individus es podria utilitzar per buscar maneres d’ajudar les CMH bones més que les CMH dolentes. Per exemple, només que es perdi un exemplar de TET2, la vitamina C pot incrementar l’activitat TET2 de les CMH dolentes i ajudar, però llavors també ens hem de preocupar que no redueixi el nombre de CMH bones. Els models matemàtics de la competència entre CMH bones i dolentes ens podrien ajudar a quantificar en quina mesura una intervenció serà més beneficiosa que perniciosa. La modelització matemàtica potser no sigui tan crucial quan les opcions estan més clares; per exemple, si s’han perdut ambdós exemplars de TET2, no seria d’esperar que un descens del ferro ajudés les CMH dolentes, però encara podria ajudar les CMH bones.
Tot i que el meu objectiu a llarg termini és aplicar la teoria del control als càncers mieloides amb una activitat TET2 baixa, sé que els controladors no són mai millors que els models de processos sobre els quals es basen. Per tant, actualment el que més m’interessa és comprendre el TET2. A mesura que l’entengui més bé i que s’incrementi la credibilitat de la modelització matemàtica del TET2, llavors exploraré les aplicacions d’aquests models en el disseny d’un sistema de control. Espero arribar a aquest nivell superior de la meva recerca d’aquí 5 o 10 anys.
