93 414 55 66
Contacta
Espai socis i amics
Investigadors de l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras han demostrat per primera vegada la presència d’inestabilitat cromosòmica a la leucèmia limfoblàstica aguda de cèl·lules B infantil. Es tracta d’una característica coneguda per exercir un paper important en la progressió del càncer i molt relacionada amb la supervivència del pacient. Identificar adaptacions cel·lulars per fer front als seus conseqüents defectes genètics, especialment a la maquinària de la divisió cel·lular, podria ajudar a idear noves estratègies contra la malaltia.
En la recerca, publicada recentment a la revista EMBO Molecular Medicine, han participat investigadors del laboratori del Dr. Pablo Menéndez de l’Institut Josep Carreras i d’altres institucions espanyoles com l’Hospital Clínic, Sant Joan de Déu, l’Hospital Verge de la Arrixaca i la Universitat de Castella-la Manxa, així com grups de Països Baixos, França, Itàlia i els Estats Units. Va ser coordinat pel Dr. Oscar Molina, científic emergent de l’Institut Josep Carreras.
Quan es tracta de cromosomes, tant l’abundància com la manca són un problema. Cada cèl·lula humana té el seu propi conjunt de 46 cromosomes que comprenen tota la informació genètica que necessita per viure i comportar-se adequadament dins del seu teixit.
El delicat equilibri entre els 20.000 gens que hi ha en aquests 46 cromosomes és tan important que fins i tot guanys o pèrdues modestes poden donar lloc a malalties. Se sap que les cèl·lules canceroses presenten una àmplia gamma d’anomalies en el nombre de cromosomes, generalment generades per la inestabilitat cromosòmica (INC).
Durant el seu frenesí de proliferació, les cèl·lules canceroses perden el control sobre els seus cromosomes i tendeixen a perdre’n o guanyar-ne alguns, deixant cèl·lules amb números aberrants que no corresponen als 46 habituals. Els científics les denominen cèl·lules aneuploides i són un dels trets distintius del càncer, els anomenats Hallmarks of Cancer. Encara que la INC és un tret comú en el càncer, es coneixia poc sobre ella en el marc de la leucèmia limfoblàstica aguda de cèl·lules B infantil (LLA-B infantil), el càncer pediàtric més freqüent que mostra altes freqüències de aneuploïdia.
Entendre si aquesta aneuploïdia està associada a la INC en curs, i si això té alguna cosa a veure amb la progressió futura de la malaltia en termes de supervivència, podria donar als clínics noves eines per tractar als pacients en el futur. L’inconvenient és que determinar la INC en cèl·lules leucèmiques és complicat, perquè aquestes cèl·lules es neguen a expandir-se fora de l’organisme, i això redueix el nombre d’experiments que poden realitzar els investigadors. Mitjançant la seqüenciació del genoma complet més capdavantera de single-cell, l’equip del Dr. Molina va demostrar que efectivament existeix inestabilitat cromosòmica en mostres primàries procedents de pacients, i que aquesta INC era major en les cèl·lules aneuploides que en les cromosòmicament normals.
De fet, els valors més alts d’INC es van observar en el grup de pacients amb pitjors resultats de la malaltia a causa de la capacitat de les cèl·lules tumorals a viure més temps i, sovint, resistir als fàrmacs contra el càncer. No obstant això, aquesta era només una imatge estàtica i l’equip volia comprendre la dinàmica de la inestabilitat cromosòmica en la LLA-B infantil. Per això van decidir implantar cèl·lules leucèmiques en un tipus molt especial de ratolins, per reproduir la malaltia i estudiar-la com si es tractés de pacients humans.
Els resultats van confirmar la presència d’INC a cèl·lules aneuploides de LLA-B infantil que creixien en ratolins i van revelar que els tumors es desenvolupaven de tal manera que només aquells que mantenien una INC sota uns límits raonables eren capaços de sobreviure i desenvolupar la malaltia. Un model matemàtic de progressió del càncer va corroborar les troballes i va oferir noves hipòtesis sobre com podien establir-se aquests límits en les cèl·lules canceroses.
Masses alteracions fan que la cèl·lula no pugui viure, la qual cosa sol desencadenar el seu propi programa d’autodestrucció. Una anàlisi proteòmica de les diferents poblacions cel·lulars del tumor va demostrar que aquelles que sobrevivien presentaven un conjunt específic d’alteracions protectores a la maquinària de divisió cel·lular que les feien insensibles als canvis lleus en el número cromosòmic, la qual cosa els permetia viure més temps i seguir el ritme de la malaltia alhora que resistien els tractaments contra el càncer, que solen atacar la segregació cromosòmica.
En general, la identificació de la INC en la leucèmia LLA-B infantil i la comprensió de com es relaciona amb la supervivència global és una troballa clau que serà decisiva en el futur per avaluar el risc d’un pacient i, per tant, la seva via terapèutica.
A més, els errors trobats a la maquinària de divisió cel·lular obren la porta a trobar noves dianes terapèutiques i desenvolupar un nou conjunt de fàrmacs contra el càncer per evitar que les cèl·lules s’adaptin a la inestabilitat del genoma i, finalment, morin.
La recerca ha estat finançada, entre altres, per la Fundació Josep Carreras, l’Obra Social La Caixa, el Ministeri d’Economia i Competitivitat d’Espanya/Unió Europea NextGenerationEU i una beca personal de l’Associació Espanyola Contra el Càncer al Dr. Molina.
