Un article publicat a Cancer Cell amb la col·laboració de el grup del Dr. Manel Esteller, director de l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, Professor d’Investigació ICREA i catedràtic de Genètica a la Universitat de Barcelona, ​​ens proporciona avui les raons que explicarien l’extraordinària resposta d’aquests individus a la teràpia oncològica.

Hi ha un subgrup de pacients oncològics molt especial. Es tracta de persones que posseeixen un càncer avançat i d’alta agressivitat associat majoritàriament a un temps de supervivència molt curt, però sorprenentment responen molt bé all tractament, augmentant enormement la seva esperança de vida. Aquests pacients es denominen col·loquialment “Llàtzer” perquè estant a les portes de la mort tornen a la vida plena, com succeïa amb la persona del mateix nom descrita en els textos bíblics. Aquests pacients “Llàtzer” representen una mínima proporció dels individus amb càncer i fins ara es desconeixien les causes d’aquest fenomen.

“L’estudi ha estat liderat per l’Institut Nacional del Càncer (NCI) dels Estats Units, que són pioners mundials en els estudis genòmics dels tumors. Havien aconseguit reunir més de 100 pacients responedors excepcionals, on estaven obtenint les mutacions dels tumors, i ens van demanar que analitzéssim també l’epigenoma dels mateixos i així ho vam fer. Ha estat un treball de diversos anys i intens, però els descobriments obtinguts han merescut tot l’esforç: hem obtingut la primera explicació de perquè aquests pacients evolucionen tan bé.” – declara Dr. Manel Esteller, coautor de l’estudi de Cancer Cell – “Resulta que els càncers d’aquestes persones han acumulat per atzar diversos defectes genètics i epigenètics que els transformen en hipersensibles davant el fàrmac que els dona el metge. Seria com si en el terra d’una casa acabat d’abrillantar i polir, es diposités a més per la sort una pell de plàtan: la caiguda seria segura. Doncs això és el que li passa a aquests tumors: acumulen dos o tres esdeveniments que fan descarrilar el creixement del càncer quan rep el medicament. Un exemple: a un tumor cerebral d’alt grau se li suma una lesió genètica en un gen reparador de l’ADN i una mutació en un altre gen diferent que també repara l’ADN. Aquest pacient, si rep un fàrmac que danya l’ADN, no podrà arreglar aquest defecte i aquest tumor no podrà créixer. ” -explica el Dr. Esteller i afegeix “Ara el somni és que aquest coneixement serveixi per ajudar a la resta de pacients amb tumors de comportaments clínic molt més habituals. Per exemple, podríem pensar que induint externament una segona alteració en una via ja danyada en el tumor, podríem crear un pacient “Llàtzer” que respongués molt bé a un medicament dissenyat contra aquesta via cel·lular. “

El grup de recerca d’epigenètica i malalties immunitàries de l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, liderat pel Dr. Esteban Ballestar, en col·laboració amb Roser Vento-Tormo (Sanger Institute, Regne Unit), va obtenir el mes de maig una de les cinc beques mundials que va concedir la Chan Zuckerberg Initiative, organització benèfica propietat del fundador de Facebook Mark Zuckerberg i la seva esposa Priscilla Chan. Cadascun dels cinc grups que van rebre aquesta beca ha treballat independentment tractant un tema específic en relació amb la COVID-19.

L’objectiu general de tots els grups era fer un atles de pacients amb COVID-19 estudiant diferents tipus de teixits (sang, biòpsies nasals, de faringe, etc) per a obtenir un atles de totes les alteracions de l’expressió gènica que tenen aquests pacients amb diferents subtemes.

Recentment, els cinc grups han fet accessible el primer esborrany dels resultats a tota la comunitat científica i mèdica mundial.

El grup del Dr. Ballestar ha generat en un temps rècord els atles pertanyents a pacients de COVID-19 que tenien una malaltia immune preexistent (com a immunodeficiències, artritis reumatoide, etc) per a veure si aquests individus tenen una resposta més deficient o alterada respecte a una població que hagi passat la COVID-19, però que no tingui cap condició mèdica prèvia.

Actualment el grup està analitzant aquestes dades i prepara un treball amb les conclusions d’aquest estudi.

Cada cèl·lula és diferent perquè, encara que tenen el mateix genoma, cadascuna expressa una sèrie de gens per a ser un tipus cel·lular específic (un limfòcit B, un macròfag, etc.). En resposta a situacions diferents, també canvia una mica el que aquestes cèl·lules estan expressant.

Per a dur a terme aquest treball, el grup ha utilitzat la tecnologia de Single Cell que permet obtenir el mapa d’expressió de milers de cèl·lules immunes de cada pacient per a entendre com es comuniquen i cooperen entre si en la resposta a la infecció per SARS-CoV-2 i entendre com aquests gens que cada cèl·lula expressa davant la presència del virus SARS-CoV-2 són gens diferents entre els individus que tenen la immunitat alterada i els que són sans.

L’Institut Josep Carreras és l’únic de l’Estat espanyol que pot utilitzar aquesta tecnologia per a aquesta mena d’estudi perquè l’equipament està en una cambra especial de bioseguretat que és la que permet fer-ho.

La leucèmia limfoblàstica aguda (LLA) és el tipus més comú de càncer infantil i, en alguns casos, pot arribar a tenir un pronòstic molt advers en lactants menors d’un any. Tot i que en les últimes dècades les probabilitats de supervivència en pacients pediàtrics amb LLA han augmentat considerablement, es requereix un estudi exhaustiu dels mecanismes implicats en aquesta malaltia, especialment en un subgrup de pacients amb una alteració genètica concreta, coneguda com t(4;11).

El laboratori de Desenvolupament i Malalties Limfocítiques de l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, liderat per la Dra. Maribel Parra, acaba de publicar un article a la revista Leukemia on es descriu a la proteïna HDAC7 com a marcador pronòstic en aquest subtipus de LLA.

En condicions normals, HDAC7 controla la correcta formació de limfòcits B, cèl·lules clau del sistema immunitari. A més, evita que les cèl·lules precursores dels limfòcits B proliferin de manera descontrolada, donant lloc a una possible leucèmia. L’estudi publicat demostra que els lactants diagnosticats de LLA amb l’alteració t(4;11) gairebé no expressen la proteïna HDAC7, mentre que en altres subgrups de LLA amb pronòstic més favorable, les nivells d’HDAC7 són clarament més elevats.

“Hem vist que, quan introduïm la proteïna HDAC7 en cèl·lules procedents d’aquests pacients, les cèl·lules leucèmiques deixen de proliferar de manera exagerada i, en bona part, entren en processos de mort cel·lular. A més, les dades publicades permeten veure que existeix una relació entre la falta de HDAC7 i la resistència a quimioteràpia, cosa habitual en aquests pacients que, en cas de sobreviure, acostumen a presentar recidives”, declara Oriol de Barrios, investigador postdoctoral del grup i primer signant de l’article. “Un cop obtinguts aquests resultats, que situen HDAC7 com a marcador de bon pronòstic en LLA infantil de subtipus t(4;11), el nostre objectiu és trobar noves estratègies terapèutiques que permetin incrementar la seva expressió de manera dirigida. Creiem que HDAC7 és una diana terapèutica prometedora i que la seva modulació farmacològica podria augmentar considerablement la supervivència en aquest tipus tan agressiu de LLA, que afecta principalment a lactants”, afirma la Dra. Maribel Parra, que ha liderat l’estudi.

En l’estudi hi han col·laborat grups de recerca de tota Europa, de països com Grècia, Itàlia o els Països Baixos. A més, també ha comptat amb la participació del grup liderat pel Dr. Pablo Menéndez, també de l’Institut Josep Carreras.