El càncer és una malaltia caracteritzada per la transformació d’una cèl·lula sana a una de maligna amb característiques molt diferents, com la capacitat de dividir-se de manera descontrolada. En les darreres dècades, moltes investigacions han posat de relleu diverses alteracions moleculars responsables d’aquesta conversió d’un teixit sa a un de tumoral. Tanmateix, coneixem poc del procés contrari, és a dir, ser capaços de revertir una cèl·lula cancerosa a una fisiològica, no maligna, i quins factors hi podrien intervenir.

“Sabem que una estratègia que tenen els tumors humans per esquivar l’eficàcia dels fàrmacs és canviar l’aspecte, convertint-se en un altre càncer similar però insensible al medicament usat. Per exemple, les leucèmies del tipus limfoide es canvien a l’estirp mieloide perquè el tractament no les afecti”, explica el Dr. Esteller. A partir d’aquesta idea, els investigadors van voler conèixer més sobre les vies moleculars implicades en aquestes metamorfosis cel·lulars i van estudiar un model in vitro on cèl·lules leucèmiques es transformen en cèl·lules inofensives, anomenades macròfags.

Els resultats experimentals van mostrar que la transformació de la cèl·lula maligna implica un canvi profund en les modificacions químiques que pateixen els seus ARN missatgers, els transportadors que ajuden que es formin les proteïnes. En concret, els canvis afecten la distribució d’una senyal epigenètica anomenada adenina metilada. Aquest canvi en l’accentuació química d’aquestes molècules provoca la inestabilitat de les proteïnes que defineixen la leucèmia i, en canvi, afavoreix  l’aparició de proteïnes diferenciades característiques de la cèl·lula normal que va naixent, el macròfag. Aquest procés sembla ser controlat pel gen METTL3, un fabricant de modificacions químiques de l’ARN missatger.

Aquesta línia de recerca, tot i estar encara en estat preclínic, és molt prometedora i s’ha de continuar explorant com una nova via en la lluita contra la leucèmia. De fet, tal com comenta el Dr. Esteller, “els primers fàrmacs preclínics contra aquesta diana ja s’han desenvolupat en models experimentals de malalties malignes de la sang, amb la qual cosa proporcionem una altra raó per la qual aquests medicaments en desenvolupament podrien ser útils a les teràpies del càncer, particularment en el cas de les leucèmies i els limfomes.”

El desenvolupament de noves estratègies és una excel·lent notícia pels milers de pacients diagnosticats cada any amb malalties hematològiques. Potser, a mitjà termini, convertir les cèl·lules de la leucèmia en cèl·lules normals serà part del nostre arsenal contra el càncer.

 

Article:

Bueno-Costa A, Piñeyro D, García-Prieto CA, Ortiz-Barahona V, Martinez-Verbo L, Webster NA, Andrews B, Kol N, Avrahami C, Moshitch-Moshkovitz S, Rechavi G, Esteller M. Remodelling of the m⁶A RNA landscape in the conversion of acute lymphoblastic leukemia cells to macrophages. Leukemia, https://doi.org/10.1038/s41375-022-01621-1, 2022.

Un equip liderat pel Dr. Manel Esteller, director de L’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, ha millorat la identificació computacional d’amplificacions de gens medicables en tumors, a partir de dades epigenètiques. Mitjançant aquesta nova eina, els científics poden tenir informació fiable sobre les dades moleculars d’un tumor en particular, tant a nivell genètic com epigenètic, fins i tot quan la mostra és escassa.

Les cèl·lules canceroses presenten una gran quantitat d’alteracions genètiques i epigenètiques, que són alhora la causa i la conseqüència de la seva profunda desregulació. Les anomalies epigenètiques perjudiquen el bon funcionament dels gens, ja sigui augmentant o disminuint la seva activitat, mentre que les alteracions genètiques sovint impliquen mutacions o guanys i pèrdues de gens sencers o fragments de cromosomes. Aquestes últimes, anomenades Somatic Copy Number Alterations (SCNA) s’han associat amb la resposta de fàrmacs anticancerígens: com més gran sigui l’amplificació del nombre de còpies d’un gen, més gran serà la seva sensibilitat al tractament dirigit.

Així, tant el perfil genètic com epigenètic d’un tumor pot ajudar a definir-ne el pronòstic i les opcions de tractament. Tanmateix, es necessita una gran quantitat de mostra per a fer ambdues anàlisis i això no sempre està disponible. L’equip d’investigadors de l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, ha millorat una eina prèvia (conumee) per desenvolupar el nou conumee-Kcn, capaç de millorar la caracterització dels SCNA fins a un 20% i distingir entre petits guanys, amplificacions moderades i altes amplificacions de material genètic.

La nova metodologia, publicada a la revista científica Briefings in Bioinformatics, utilitza estimacions de llindar dinàmic i puresa del tumor sobre dades de microarray de metilació d’ADN per inferir els SCNA amb alta precisió, assolint una especificitat del 100% i una sensibilitat del 93,3% en les proves experimentals preliminars, on s’ha utilitzat l’assaig estàndard d’hibridació in situ de fluorescència (FISH) com a element de validació. Així doncs, amb la mateixa informació que s’utilitza per a determinar la signatura epigenètica d’un tumor, poden estimar les variacions del nombre de còpies de determinats gens, una característica clínica molt rellevant: dos ocells d’un tret.

Tot i que aquesta estimació no és tan bona com quan s’utilitzen els microarrays estàndard de SNP, una metodologia dissenyada específicament per a l’anàlisi SCNA, la nova metodologia ofereix informació valuosa quan es disposa de mostres limitades i no és possible ni recomanable el re-mostreig, com en els càncers de pulmó.

Després de l’avaluació comparativa en mostres conegudes, els investigadors van provar la fiabilitat de conumee-Kcn en mostres emmagatzemades reals de càncers primaris d’origen desconegut (CUP), un tipus de tumors metastàtics altament agressius amb mal pronòstic degut al seu origen desconegut. La doctora Verónica Dávalos, coautora principal de la investigació, afirma que es van identificar fins a 15 dianes potencialment medicables en aquestes mostres, la qual cosa va obrir la porta a noves oportunitats de tractament en el futur per a aquest tipus de tumor.

La capacitat de tractar les CUP, i qualsevol altre tipus de càncer, només per les seves alteracions genètiques i epigenètiques, independentment del seu origen, és un enfoc terapèutic que està guanyant terreny, especialment contra les metàstasis. En aquest sentit, el grup d’Epigenètica del Càncer de l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras està aprofundint en el coneixement sobre les característiques moleculars de les CUP per aportar noves opcions de tractament a l’arsenal clínic.

En la recerca, publicada a la revista especialitzada en hematologia Blood, els investigadors van trobar que una població de cèl·lules que no tenen CD19 (CD19-/CD22+) ja està present tant en condicions fisiològiques com en pacients amb B-ALL. En aquests pacients, algunes de les cèl·lules CD19, tenen el mateix patró de mutacions que la leucèmia anterior i són part de la càrrega leucèmica però, en no mostrar CD19, no seran l’objectiu de les immunoteràpies anti-CD19. La seva presència podria ser responsable d’algunes de les recaigudes.

Els resultats de la recerca tenen un alt valor clínic, ja que una anàlisi no massa complexa mitjançant citometria o tècniques moleculars podria determinar la presència de la subpoblació CD19-/CD22+ en pacients amb B-ALL des del principi, anticipant el risc de recaiguda després d’un tractament reeixit contra CD19. A més, els investigadors proposen que les teràpies duals contra les cèl·lules que expressen CD19 i CD22 podrien ser una bona estratègia per reduir les recaigudes i mantenir els pacients en remissió durant més temps. Aquestes teràpies duals ja s’estan desenvolupant i és possible que aviat mostrin el seu potencial en assaigs clínics amb pacients reals.

La recerca ha estat realitzada en el context de la Red Nacional de Terapias Avanzadas (TERAV-RICORS) finançada per l’ISCII, i duta a terme per un equip multicèntric format per investigadors de l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, la Universitat de Salamanca, l’Hospital Clínic de Barcelona, la Universitat d’Oxford, l’ICO-Hospital Germans Trias i Pujol, l’Hospital Sant Joan de Déu i l’Oxford Biomedical Research Centre.

Ucraïna es troba en una situació humanitària dramàtica provocada per la guerra. Milers de nens malalts de càncer han vist els seus tractaments suspesos amb el risc afegit de limitar les oportunitats de curació.

Amb el suport dels ministeris de Sanitat, Defensa, la Comunitat de Madrid i l’Ajuntament de Madrid la mobilització promoguda des de la SEHOP (Societat Espanyola d’Hematologia i Oncologia Pediàtriques) en coordinació amb la Fundació Aladina ha pogut organitzar el primer dels quatre vols previstos per evacuar des de Polònia 100 nens ucraïnesos malalts de càncer que ja han pogut creuar la frontera.

A petició de la SEHOP, l’Associació Pablo Ugarte va contactar amb el Ministeri per sol·licitar la possibilitat d’un transport aeri, petició que va comptar amb la resposta favorable i immediata de la ministre Margarita Robles.

Demà divendres arribarà a l’aeroport militar de Torrejón de Ardoz el primer vol noliejat pel Ministeri de Defensa per a l’evacuació dels 30 primers nens ucraïnesos malalts de càncer. Amb ells han volat a la capital espanyola els seus familiars acompanyants, fugint de l’horror de la guerra i buscant una oportunitat perquè aquests nens puguin sobreviure a la malaltia.

Un cop al nostre país, sempre acompanyats d’equips d’infermeria i assistència, intèrprets i voluntaris, els nens seran derivats als quatre hospitals públics madrilenys de referència en el tractament del càncer infantil (Niño Jesús, Gregorio Marañón, 12 de Octubre i La Paz ) on se’ls realitzarà el triatge mèdic per avaluar-ne l’estat de salut i valorar-ne el possible ingrés.

Tractament i seguiment mèdic

Els pacients rebran tractament i seguiment a l’hospital assignat en funció de la patologia de base i les necessitats de tractament actuals.

Gran projecte de col·laboració

A la iniciativa de SEHOP i Fundació Aladina, i sempre en coordinació amb el Ministeri de Sanitat, s’hi han unit altres fundacions i organitzacions de suport i investigació del càncer infantil, que han contribuït de manera definitiva que tot el procés d’arribada, trasllat i acollida hagi estat possible: Federación de niños con cancer, Fundació Josep Carreras, Unoentrecienmil, Juegaterapia, Fundació Pablo Ugarte, El Sueño de Vicky, Fundació Enriqueta Villavecchia i Cris contra el Càncer.

Els trasllats dels infants i les seves famílies han estat possibles gràcies a l’equip de voluntaris de l’Empresa Municipal de Transports (EMT) que han posat a la vostra disposició microbusos adaptats per realitzar els trajectes necessaris.