Un análisis bioinformático refinado puede estimar las variaciones del número de copias genéticas a partir de datos epigenéticos

Un equipo liderado por el Dr. Manel Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, ha mejorado la identificación computacional de amplificaciones de genes medicables en tumores, a partir de datos epigenéticos. Mediante esta nueva herramienta, los científicos pueden tener información fiable sobre los datos moleculares de un tumor en particular tanto a nivel genético como epigenético, incluso cuando la muestra es escasa.

Las células cancerosas presentan gran cantidad de alteraciones genéticas y epigenéticas, que son a la vez la causa y la consecuencia de su profunda desregulación. Las anomalías epigenéticas perjudican el buen funcionamiento de los genes, ya sea aumentando o disminuyendo su actividad, mientras que las alteraciones genéticas implican a menudo mutaciones o ganancias y pérdidas de genes enteros o fragmentos de cromosomas. Estas últimas, llamadas Somatic Copy Number Alterations (SCNA) se han asociado con la respuesta de fármacos anticancerígenos: cuanto mayor sea la amplificación del número de copias de un gen, mayor será su sensibilidad al tratamiento dirigido.

Así, tanto el perfil genético como epigenético de un tumor puede ayudar a definir su pronóstico y opciones de tratamiento. Sin embargo, se necesita una gran cantidad de muestra para realizar ambos análisis y esto no siempre está disponible. El equipo de investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras ha mejorado una herramienta previa (conumee) para desarrollar el nuevo conumee-Kcn, capaz de mejorar la caracterización de los SCNA hasta en un 20% y distinguir entre pequeñas ganancias, amplificaciones moderadas y altas amplificaciones de material genético.

La nueva metodología, publicada en la revista científica Briefings in Bioinformatics, utiliza estimaciones de umbral dinámico y pureza del tumor sobre datos de microarray de metilación de ADN para inferir los SCNA con alta precisión, alcanzando una especificidad del 100% y una sensibilidad del 93,3% en las pruebas experimentales preliminares, en las que se ha utilizado el ensayo estándar de hibridación in situ de fluorescencia (FISH) como elemento de validación. Así pues, con la misma información que se utiliza para determinar la firma epigenética de un tumor, pueden estimarse las variaciones del número de copias de determinados genes, una característica clínica muy relevante: dos pájaros de un tiro.

Aunque esta estimación no es tan buena como cuando se utilizan los microarrays estándar de SNP, una metodología diseñada específicamente para el análisis de SCNA, la nueva metodología ofrece información valiosa cuando se dispone de muestras limitadas y no es posible ni recomendable el re-muestreo, como en los cánceres de pulmón.

Tras la evaluación comparativa en muestras conocidas, los investigadores probaron la fiabilidad de conumee-Kcn en muestras almacenadas reales de cánceres primarios de origen desconocido (CUP), un tipo de tumores metastáticos altamente agresivos con mal pronóstico debido a su origen desconocido. La doctora Verónica Dávalos, principal coautora de la investigación, afirma que se identificaron hasta 15 dianas potencialmente medicables en estas muestras, lo que abrió la puerta a nuevas oportunidades de tratamiento en el futuro para este tipo de tumor.

La capacidad de tratar a las CUP, y cualquier otro tipo de cáncer, sólo por sus alteraciones genéticas y epigenéticas, independientemente de su origen, es un nuevo enfoque terapéutico que está ganando terreno, especialmente para tratar las metástasis. En este sentido, el grupo de Epigenética del Cáncer del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras está profundizando en el conocimiento de las características moleculares de las CUP para aportar nuevas opciones de tratamiento al arsenal clínico.