El Dr.Manel Juan, experto en Inmunología, visita el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras

● Dr. Manel Juan, últimamente en los medios de comunicación se está hablando mucho de “inmunoterapia”, ¿Cómo definiría usted este tratamiento? ¿Para qué tipo de enfermedades está indicada la inmunoterapia?

Inmunoterapia no es más que tratar enfermedades a través de algún componente del sistema inmunitario, que de hecho es tratar con todo el sistema inmunitario pues todos los componentes están interrelacionados y en equilibrio. La inmunoterapia es tan antigua como la Inmunología misma, puesto que la vacuna contra la viruela de Jenner que se considera el inicio de la Inmunología como disciplina, es sin duda inmunoterapia.

De hecho la desaparición de una enfermedad como la viruela, es el gran éxito de la inmunoterapia y no existe parangón con nada. Últimamente de lo que hablan los medios es de Inmunoterapia antitumoral o contra el cáncer puesto que se han introducido terapias contra el cáncer basándose en el sistema inmunitario con un éxito no visto con otras muchas estrategias. Es un cambio de paradigma y una esperanza para mucha gente que no sólo puede ver curado una enfermedad como el cáncer sino que puede llegar a hacerlo con un “bajo coste” en cuanto a efectos secundarios que como todos sabemos pueden llegar a ser devastadores en el campo de la quimioterapia o la radioterapia.

La inmunoterapia se indica no sólo en el tratamiento del cáncer o de las infecciones (más allá de las vacunas) sino también en el de autoinmunidad (Diabetes, celiaquía,…), enfermedades inflamatorias (Artritis, Lupus,…), alergias o el trasplante (de hecho para evitar el rechazo). Y como el sistema inmunitario es fundamental para el equilibrio (homeostasis) del organismo, también se puede cambiar con inmunoterapia enfermedades como la aterosclerosis, los accidentes cerebrales o incluso enfermedades degenerativas como el Alzheimer.

● ¿Qué tipos de inmunoterapia hay actualmente?

La Inmunoterapia (IT) se divide en pasiva o activa. La IT activa supone inducir una respuesta inmunitaria en el individuo; es lo que conocemos como  “vacunas” (gracias a la estrategia de Jenner y el virus obtenido de las vacas). Así hay vacunas contra las infecciones, pero también contra el cáncer con estrategias diversas que quizás culminan con el uso de células dendríticas que obtenidas mediante técnicas ex-vivo consiguen inducir respuestas que controlan el tumor y que han llevado que exista aprobada por FDA (Food and Drug Administration-EUA-) y la EMA (Agencia Europea del Medicamento) la primera terapia celular anti-cáncer de próstata.

La IT pasiva supone introducir en el paciente el elemento del sistema inmunitario que tiene que hacer su efecto de manera más o menos directa. El uso de anticuerpos monoclonales (fármacos biológicos) es la estrategia más habitual, pero la más atractiva es la celular con células efectoras, NKs y sobre todo linfocitos T. Entre los linfocitos T, el uso de linfocitos infiltrantes de tumor (TILs) que se expanden ex-vivo ha demostrado su capacidad de eliminar tumores y producir respuestas anti-virales efectivas.

Por su lado los linfocitos T reguladores también pueden controlar autoinmunidad o el rechazo en el trasplante. De hecho el potencial alogénico de los linfocitos T es importante para eliminar ciertas leucemias post-trasplante de médula ósea.

Por último la posibilidad de manipular genéticamente los linfocitos T con la introducción de receptores contra antígenos tumorales ha revolucionado el campo con respuestas anti-tumorales de más del 90% en algunos casos, muchas de ellas duradera. Ahora son los CARs (el receptor está basado en la capacidad de los anticuerpos que de forma manipulada genera una “quimera” con potencial de dirigir la respuesta citotóxica de los linfocitos T) pero luego ya llegan TcRs específicos, … En todo caso los CAR en los linfocitos T (CARTs) son ya una realidad terapéutica en los síndromes linfoproliferativos B, con resultados muy potentes con construcciones similares pero no iguales. 

● En los últimos días, hemos oído hablar de un tipo en concreto de inmunoterapia llamada Chimeric Antigen Receptor T-Cell (CART) para el tratamiento de diferentes tipologías de cáncer y neoplasias hematológicas. ¿En qué consiste esta terapia?

Como se ha comentado en la anterior respuesta, los CARTs es un tipo de inmunoterapia antitumoral pasiva en los que los linfocitos T del paciente se manipulan con terapia génica para que expresen un receptor con capacidad de reconocer una molécula en la membrana celular del tumor (y característica del tumor) para que el linfocito T se active, actúe con citotoxicidad, segregue citocinas, prolifere y se perpetúe dentro del paciente. Estos linfocitos T con el receptor antigénico quimérico (CAR) introducido ex-vivo son expandidos para ser reintroducidos en el paciente. Una vez dentro del paciente el reconocimiento del tumor lleva a que estos linfocitos maten sus células y se perpetúen dentro del individuo patrullando en todo el cuerpo para la posibilidad de que exista otra célula tumoral sobre la cual actuar y eliminarla.

● ¿Qué tiene de diferencial y potencial este tipo de inmunoterapia respecto a otras existentes?

Lo diferencial es que se ha usado y es exitosa: en concreto en leucemia linfoblastica aguda de tipo B, los CART19 (CART contra la molécula CD19, característica de los linfocitos B) han conseguido que los paciente que ya no responden a quimioterapia (refractarios) puedan responder hasta en un 85 % de los casos con estos CART19 (hablamos de más de 200 personas tratadas a día de hoy en el mundo). Y ya existen pacientes adultos y pediátricos que 4 años más tarde ya no tienen la leucemia. Pero el potencial va más allá de estos tumores y se prevé una explosión de propuestas con esta estructura de los CARTS.

● ¿Cuáles son los próximos retos en el estudio de esta nueva terapia de CARTS?

Existen muchos retos. Obviamente el principal reto es expandir el éxito de CART19 a otros CARTs, especialmente en tumores sólidos. Obviamente también es importante controlar sus efectos secundarios que pueden ser importantes para el paciente (el síndrome de liberación de citocinas que es signo de repuesta antitumoral ha llevado a la muerte ya al menos a 3 pacientes) y que en algunos casos son a largo término (desaparición de linfocitos B normales y agammaglobulinemia que necesita de la infusión de Ig). Y como todas las terapias complejas y caras otro reto importante es encontrar como hacerla llegar a todo aquél que lo necesite, y que no sea dependiente de la capacidad económica o la localización del individuo.

● En su charla habla de su experiencia con la terapia experimental CART19 que ha mostrado resultados esperanzadores en la leucemia linfoblástica aguda (LLA), la leucemia infantil más común.

Como ya he explicado los CART19 son CARTs contra CD19 (molécula marcadora de linfocitos B) y se han usado ya con éxito en síndromes linfoproliferativos de estirpe B (leucemia, linfoma e incluso mielomas).

La terapia CART a nivel de propuesta terapéutica está consolidada, más de 200 pacientes la avalan. En estudio está como mejorar los retos que existen. En nuestro país, Novartis incluirá algunos pocos pacientes en un ensayo internacional de la industria (CTL019) en breve, y esperamos en unos meses poder iniciar desde el mundo “académico” (Hospital Clínic, UB e IJC) un ensayo clínico con un CART19 propio.

Los próximos avances pasan por conseguir que el CART19 sea una realidad terapéutica en nuestro país y conseguir solucionar los retos antes comentados.

● La Fundación Josep Carreras ha creado un centro de investigación específico para la leucemia y las demás enfermedades hematológicas malignas, el IJC? ¿Qué repercusión considera que tiene para el ámbito científico como para la sociedad?

El IJC es un instituto que aglutina parte de los investigadores que trabajan en hematología. En nuestro caso colaboramos desde el Hospital Clínic-IDIBAPS con IJC. Esperamos que entre todos consigamos tener éxito.

¡Muchísimas gracias!