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«Como mejor entendamos un proceso, mejor podremos controlarlo. La accesibilidad de la sangre nos ha dado una comprensión profunda de las leucemias».
El día 16 de mayo tuvimos el gran placer de recibir el doctor Tomas Radivoyevitch en el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras del Campus Germans Trias i Pujol. El doctor Radivoyevitch ocupa un cargo como miembro asociado al departamento de Ciencias Cuantitativas y de la Salud en Cleveland Clinic. El seminario que impartió abarcaba tanto su trabajo sobre la dinámica del riesgo de leucemia tras el diagnóstico de un primer cáncer como otros estudios en los que se formulaba la hipótesis de que los síndromes mielodisplásicos (SMD) con mutaciones SF3B1 K700E expandían el número de células madre hematopoyéticas (CMH) mediante la reducción de la actividad de la proteína TET2 dependiente del hierro. Los dos genes más mutados en la SMD son TET2 y SF3B1.
El doctor Radivoyevitch hizo su formación inicial (Case Western Reserve University) y adquirió experiencia laboral (Bailey Controles Company) en ingeniería de sistemas de control. Su objetivo a largo plazo es aprovecharlas para luchar contra el cáncer mediante la producción de modelos matemáticos que ayuden a los investigadores a optimizar las normas de retroacción sobre el estado del paciente que determinan / fundamentan las decisiones relativas a los tratamientos. Como es más fácil obtener muestras de sangre que muestras tumorales, espera que las aplicaciones de controles basados en la retroacción se lleven a cabo en las leucemias antes de los tumores sólidos. Por esta razón su investigación se ha centrado en las leucemias.
Al doctor Radivoyevitch le gusta ir a trabajar en bicicleta. También le gusta reparar cosas. Sus modelos de conducta son los amish, de quien aprendió a vivir una vida sencilla; LeBron James, quien le inspiró para formar un equipo de campeones; y su padre, a quien en 1985 diagnosticaron una leucemia mielomonocítica aguda y se curó después de luchar contra unas probabilidades de supervivencia de una entre diez similares a las que tuvo que afrontar Josep Carreras. Casualmente, algunos de los mejores recuerdos del doctor Radivoyevitch son de su padre cantando ópera por diversión, bien acompañado al piano por su madre o mientras hacía piragüismo en un plácido lago en medio de un bosque. El doctor Radivoyevitch está casado y tiene cuatro hijos (de edades que van de los 16 a los 21 años). Le gustan mucho las cenas en familia, especialmente los que hacen en su porche delantero.
Preguntamos al doctor Radivoyevitch los retos que plantea la investigación en su campo.
● Doctor Radivoyevitch, usted ha hablado de la aplicación de modelos matemáticos para conseguir mejores terapias. ¿Podría explicar a un público no especializado de qué manera pueden contribuir los modelos matemáticos en la investigación?
De hecho, se trata de gestionar una sobrecarga de información. Los sistemas de control automático, como los que dirigen los aviones automáticamente, se sirven de modelos matemáticos tanto para diseñar los controladores como para someterlos a prueba con simulaciones por ordenador. Los sistemas de control automático pueden asimilar un montón de información más rápido que los humanos. El uso de pilotos automáticos en los aviones, donde están en juego muchas vidas, predice que a la larga los oncólogos también serán reemplazados por pilotos automáticos; es decir, por sistemas de control que determinen los medicamentos elegidos y las dosis en tiempo real sobre la base de información actual sobre el estado del paciente.
● ¿Cuáles son las ventajas de los modelos matemáticos en el estudio de los tumores hematológicos malignos?
Como mejor entendamos un proceso, mejor podremos controlar. La accesibilidad de la sangre nos ha dado una comprensión profunda de las leucemias. Por ejemplo, el cromosoma de Filadelfia fue una de las primeras alteraciones del ADN que supimos que producían cáncer y hoy la leucemia mieloide crónica (LMC) es una enfermedad bien controlada. La facilidad de acceso a la sangre también permite unos tiempos de recogida de señal de retroacción más densos. Esto también debería mejorar nuestra capacidad de controlar los tumores malignos hematológicos. Observe que los resultados del uso exitoso de modelos matemáticos para mejorar el control los encontramos en sistemas diseñados, allí donde había una comprensión suficientemente profunda para construir la máquina. Esto predice que el primer impacto de la modelización matemática en la oncología se producirá gracias a los cánceres que conocemos bien.
● Usted está interesado específicamente en el estudio de los cánceres mieloides. ¿Qué progresos se han hecho en los últimos años gracias al uso de esta tecnología?
Se aplicó la teoría del control a modelos matemáticos de la leucemia mieloide crónica (LMC), pero aquel estudio no recibió demasiada atención, quizá porque existe la percepción de que la LMC es un problema que se resuelve sin modelización matemática. El LMMC (leucemia mielomonocítica crónica) todavía no está resuelta. Es más compleja que la LMC y por tanto es menos probable que se la pueda controlar bien sin modelización matemática. Esta es la razón de que en los últimos dos años mi atención se desplazara del LMC al LMMC.
● En cuanto a su conferencia Evaluación de la dinámica de riesgo de la leucemia tras el diagnóstico de un primer cáncer tratado o no con radiación ¿cuáles son las principales conclusiones de este análisis?
Los riesgos de SMD después de un primer cáncer no hematológico son dos veces menores que los riesgos de LMA, son iguales o menos después de un primer cáncer linfoide, y son tres veces más elevados después de un cáncer linfoide tratado con autotrasplantes. Si las correlaciones linfoide-SMD fueran debidas a un aumento de la mutación en las CMH, podríamos esperar las mismas mutaciones en ambos. Pero no es lo que observamos. Por lo tanto, mi mejor hipótesis en cuanto a que puede que pase es la siguiente: las mutaciones provocan expansiones de las CMH en nichos de médula óxidos más perjudiciales para el ADN. Esto provoca antígenos pasajeros activos que causan una respuesta inmunológica. La estimulación crónica de las células linfoides también las predispone a más mutaciones y esto da lugar a un cáncer linfoide con mutaciones celulares de memoria independiente. Que el TET2-/- con ratones expande las CMH, y que las mutaciones TET2 son más frecuentes en la SMD que en la LMA, sugiere que los autotrasplantes expanden las CMH con una actividad TET2 disminuida. Esto predice que los productos enzimáticos 5-hidroxi-metil-citosina de TET2 deberían ser inferiores en las SMD que se presentan después de los autotrasplantes para cánceres linfoides que en las SMD en general.
La segunda parte de mi intervención se centró en la CMML. El TET2 muta aproximadamente en el 50% de los casos de LMMC; es decir, más que en cualquier otro cáncer. Creo que el TET2 suprime la LMMC en reducir tanto el número de CMH como su exposición al oxígeno; es decir, mediante la reducción del número de células diana y la velocidad a la que mutan; puede que la proteína TET2 limite los números de CMH al activar genes de diferenciación a medida que las CMH pasan más tiempo en los nichos óxidos. Así, los cánceres mieloides que perdieron actividad TET2 puede que tengan CMH que se mantengan como CMH incluso cuando se encuentran en nichos óxidos. Porque el TET2 depende del hierro en los núcleos de las células, y porque los casos de SMD con células mutantes SF3B1 K700E acumulan hierro en las mitocondrias, mi hipótesis es que las mutaciones SF3B1 K700E expanden las CMH vía pérdidas de actividad TET2. Presenté varias evidencias que apoyan esta opinión y ahora estoy seguro casi al 90% que es correcto. Sin embargo, podríamos incrementar la certeza midiendo directamente el hierro en los núcleos de las células SF3B1 K700E. Tengo la esperanza de que la doctora Mayka Sánchez, experta en hierro del IJC, nos pueda ayudar en este punto.
● La Fundación Josep Carreras ha establecido un centro de investigación, el IJC, específicamente para la leucemia y otras enfermedades malignas de la sangre. ¿Qué repercusiones cree que podría tener esto, tanto para la ciencia médica como para la sociedad en general?
Encontramos mutaciones de las células sanguíneas a TET2 y SF3B1 en muchos individuos «sanos» de edad avanzada. Los modelos matemáticos de la actividad TET2 en las CMH de estos individuos se podría utilizar para buscar maneras de ayudar a las CMH buenas más que las CMH malas. Por ejemplo, sólo que se pierda un ejemplar de TET2, la vitamina C puede incrementar la actividad TET2 de las CMH malas y ayudar, pero entonces también hay que preocuparse de que no reduzca el número de CMH buenas. Los modelos matemáticos de la competencia entre CMH buenas y malas nos podrían ayudar a cuantificar en qué medida una intervención será más beneficiosa que perniciosa. La modelización matemática puede que no sea tan crucial cuando las opciones están más claras; por ejemplo, si se han perdido ambos ejemplares de TET2, no sería de esperar que un descenso del hierro ayudara las CMH malas, pero aún podría ayudar a las CMH buenas.
Aunque mi objetivo a largo plazo es aplicar la teoría del control a los cánceres mieloides con una actividad TET2 baja, sé que los controladores no son nunca mejores que los modelos de procesos sobre los que se basan. Por lo tanto, actualmente lo que más me interesa es comprender el TET2. A medida que la entienda mejor y que se incremente la credibilidad de la modelización matemática del TET2, entonces exploraré las aplicaciones de estos modelos en el diseño de un sistema de control. Espero llegar a este nivel superior de mi misión de investigación en 5 a 10 años.
