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“Actualmente ninguno de los tratamientos existentes evita la transformación a una leucemia mieloide aguda y sólo retrasa la progresión de la enfermedad. La heterogeneidad de los síndromes mielodisplásicos es la principal barrera para el desarrollo de tratamientos específicos”.
Vera Ademà tiene 30 años, es bióloga y forma parte del equipo dedicado al estudio de los síndromes mielodisplásicos del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras dirigido por el Dr. Francesc Solé.
En su tiempo libre le gusta disfrutar de las pequeñas cosas: desayunar a las 9:30 con los compañeros del laboratorio, escuchar música y bailar como si no hubiera un mañana;), leer libros de misterio, salir con los amigos, ir a clases de spinning y hacer yoga, el submarinismo, viajar …. Vamos, que es una persona muy inquieta y con mucha energía.
Ahora se marcha durante unos meses a Cleveland (Estados Unidos) para hacer una estancia en el Departamento de Investigación Traslacional de Hematología y Oncología en el Taussing Cancer Institute de la Cleveland Clinic y centrarse más a fondo en los estudios de síndromes mielodisplásicos en los que se detecta un fallo de la médula ósea y anomalías malignas mieloides.
Hemos querido hablar con ella y saber qué hace en los laboratorios del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, qué reto supone para ella este viaje a Cleveland y muchas cosas más sobre su trabajo de investigación en el área de los síndromes mielodisplásicos (su especialización en una alteración cromosómica concreta, el síndrome 5q-; el papel de un fármaco en la investigación, la lenalidomida, etc.).
– Vera, ¿qué hace exactamente el grupo de investigación al que perteneces en el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras?
Aunque, en la última década la comunidad científica ha hecho avances significativos en la comprensión de los síndromes mielodisplásicos (SMD), todavía no hay marcadores específicos que faciliten el diagnóstico y el pronóstico en la práctica clínica. Es por eso que nuestro equipo tiene como objetivo mejorar el diagnóstico, el seguimiento y el pronóstico de pacientes diagnosticados de SMD. Para ello aplicamos técnicas de secuenciación masiva que nos permiten analizar de manera paralela millones de fragmentos de ADN de muestras tumorales de pacientes con SMD. Así identificamos mutaciones en las muestras tumorales que nos proporcionan información valiosa, ya que nos permiten definir un perfil molecular de cada paciente. Junto con la historia clínica de ese paciente podremos ver qué mutaciones se asocian a un mejor o peor pronóstico, y de esta manera podremos trasladar nuestros estudios a una finalidad diagnóstica y pronóstica.
– ¿Nos puedes explicar qué es un síndrome mielodisplásico (SMD) y que los hace diferentes de otras enfermedades hematológicas malignas?
Los síndromes mielodisplásicos o SMD son un grupo heterogéneo de desórdenes clonales de las células madre. Esto quiere decir que las células hijas presentan la misma alteración maligna que la célula madre y, a diferencia de otras neoplasias hematológicas, estas células clonales retienen la habilidad de poder madurar, aunque la célula hija pueda no ser igual de funcional, es decir, que no pueda realizar su tarea de manera normal. Sin embargo a medida que la enfermedad avanza, esta capacidad de madurar se va perdiendo y la consecuencia será un fallo de la médula ósea y citopenias (disminución de un tipo celular por debajo del rango normal) en la sangre periférica.
La severidad de la enfermedad depende de varios factores biológicos que se traducen en un amplio espectro de síntomas, que tienen un impacto en la calidad de vida del paciente y en su supervivencia. Una tercera parte de los pacientes con SMD sufrirán la progresión de la enfermedad a una leucemia mieloide aguda (LMA). Los dos tercios restantes de pacientes tendrán una combinación de anemia crónica, infecciones recurrentes, episodios de sangrados y complicaciones asociadas a las citopenias.
– Los SMD son un grupo heterogéneo de enfermedades con pronósticos y tratamientos diferentes. ¿Cómo se clasifican? ¿Por qué son diferentes?
Los SMD son una de las neoplasias hematológicas más comunes con una prevalencia que incrementa en personas de edad avanzada. Una de las características que definen los SMD es su heterogeneidad, que no sólo se refleja en la amplia variedad de manifestaciones hematológicas, sino que también presentan diferencias importantes en la supervivencia y en la evolución a leucemia mieloide aguda (LMA). Mientras que algunos pacientes pueden morir rápidamente debido a complicaciones por el fallo de la médula ósea o por la evolución a una LMA en pocos meses después del diagnóstico, otros presentan un curso estable y pueden sobrevivir muchos años. Estas diferencias han hecho que muchos investigadores y médicos diseñaran sistemas de puntuación para poder evaluar el riesgo de cada paciente combinando varias características que presentan un impacto pronóstico independiente. De hecho, el equipo al cual pertenezco en el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, ha participado en un estudio internacional para establecer un nuevo indicador de referencia mundial para mejorar la estratificación pronóstica de los enfermos afectos de síndromes mielodisplásicos (SMD).
En función del origen de la enfermedad, los SMD se pueden clasificar en primarios (de novo) o secundarios. Las causas de los SMD primarios todavía son muy desconocidas aunque hay factores de riesgo genético y ambiental (como por ejemplo la exposición al benceno, el tabaco o radiaciones). Los SMD secundarias o relacionados con el tratamiento normalmente se desarrollan años después en pacientes que han recibido quimioterapia o radioterapia para tratar otros cánceres o enfermedades autoinmunes. Ambos grupos presentan alteraciones moleculares y citogenéticas comunes pero difieren en frecuencia y pronóstico. Aunque son menos comunes, los pacientes con SMD secundarios presentan un peor pronóstico y un riesgo incrementado de transformación a una leucemia mieloide aguda (LMA). La relación entre los SMD y la LMA se ha establecido con anterioridad, ya que ambas enfermedades comparten mutaciones, sin embargo se necesitan más estudios para documentar la transformación de SMD a LMA.
– ¿Los SMD se curan actualmente?
Actualmente no existe un tratamiento curativo para los SMD aparte del trasplante de médula ósea, que se ve limitado a pacientes jóvenes (por debajo de los 60 años) y para aquellos que encuentren un donante compatible. Desafortunadamente la mayoría de pacientes con SMD se encuentra fuera de este grupo y tienen pocos tratamientos a su disposición. Ninguno de los tratamientos existentes evita la transformación a una leucemia mieloide aguda y sólo retrasa la progresión de la enfermedad. La heterogeneidad de los SMD es la principal barrera para el desarrollo de tratamientos específicos. No hay alteraciones comunes o específicas de los subgrupos de SMD y los pacientes presentan proporciones variadas de células con diferentes alteraciones. Además de esta variabilidad observada a nivel molecular, cromosómico o celular, las interacciones entre estos niveles aún se desconocen.
– ¿Cuáles son estas alteraciones y por qué conocerlas y estudiarlas es importante para el pronóstico y tratamiento de cada uno de los SMD?
El 50% de los SMD presenta algunas alteraciones citogenéticas principales, por ejemplo, deleción 5q (del (5q) o 5q-) (el brazo largo del cromosoma 5 es más corto), monosomía 7 (una copia del cromosoma 7) o deleción 7q ( brazo largo del cromosoma 7 más corto), trisomía 8 (tres copias del cromosoma 8), deleción 20Q (brazo largo del cromosoma 20 más corto), deleción 11q (brazo largo del cromosoma 11 más corto), deleción 12p (brazo corto del cromosoma 12 más corto) y pérdida del cromosoma Y. La detección de estas alteraciones citogenéticas es fundamental para el diagnóstico final y el pronóstico de la patología. En el 50% restante (que presentan un cariotipo normal) se requieren técnicas diagnósticas adicionales como el FISH y los microarrays, para poder determinar la posible presencia de alteraciones cromosómicas menos frecuentes y más pequeñas. La aplicación de estas técnicas adicionales en estos casos ha demostrado que se pueden detectar hasta un 15% de los casos de alteraciones crípticas, no detectadas por citogenética convencional. Esto permitirá poder determinar un tratamiento más personalizado.
– En los últimos años tu trabajo se ha encaminado de forma destacada hacia el estudio de los SMD con una alteración cromosómica concreta: la deleción 5q-. ¿Qué te ha llevado a interesarte por este subgrupo de la enfermedad y qué características tiene?
Actualmente mi investigación se centra en los pacientes que presentan un SMD y deleción 5q. Entre un 10 y un 15% de los pacientes con SMD (con cariotipo alterado) presentan la deleción del brazo largo del cromosoma 5. Según si esta alteración se encuentra aislada o en compañía de otras alteraciones el pronóstico del paciente será muy diferente. Aunque, la deleción aislada 5q en los SMD se relaciona con un pronóstico favorable y con una baja probabilidad de progresión a leucemia mieloide aguda (LMA), algunos pacientes con la deleción 5q presentan una enfermedad agresiva y un incremento en el riesgo de transformación a una LMA. Actualmente, la Organización Mundial de la Salud reconoce una entidad que presenta SMD, deleción aislada de 5q y dependencia transfusional que se beneficia, recientemente, de un tratamiento eficaz en casi el 70% de los pacientes que se conoce como la Lenalidomida (Revlimid®, Celgene).
A pesar de la eficacia demostrada de este inmunomodulador (Lenalidomida), el tratamiento no es curativo y no impide una evolución de la enfermedad.
Hace años que el equipo al que pertenezco, encabezado por el Dr. Francesc Solé, se dedica a investigar este grupo de pacientes que presentan SMD y deleción 5q. Nuestro objetivo, y en el que se centran mis estudios, es entender esta diversidad y determinar cuáles son las características a nivel molecular para poder entender por qué hay un 30% de pacientes que no responde al tratamiento, o por qué no todos los que responden lo hacen de la misma manera y poder buscar alternativas terapéuticas, ya sea con otros tratamientos o con un trasplante de médula ósea.
– Cuéntanos mejor qué es la lenalidomida y porque supone un avance en el tratamiento de algunos tipos de SMD?
La lenalidomida (comercializado como Revlimid®), es un análogo (similar) a la talidomida que se administra de forma oral. La Lenalidomida está aprobada en la Unión Europea (se aprobó en verano de 2013) para el tratamiento de pacientes con anemias dependientes de transfusiones debido a una SMD (de bajo riesgo) y con la deleción 5q aislada.
La lenalidomida, es lo que conocemos como un inmunomodulador, es decir, que tiene la capacidad de aumentar o disminuir la respuesta inmune, además es antiangiogénico (que no permite la formación de nuevos vasos sanguíneos) y antineoplásicos (impide el desarrollo, crecimiento o proliferación de las células tumorales malignas).
Así pues, la administración de la lenalidomida produce resultados excelentes, ya que los pacientes alcanzan una tasa de independencia transfusional del 67% con una duración de 2,2 años y un 73% de pacientes con respuesta citogenética. La respuesta a este tratamiento en general suele ser rápida (el 48,8% de los pacientes que responden al tratamiento lo hace en el primer ciclo, un 37,2% lo hace en el segundo ciclo y un 9,3% en el tercer ciclo).
– A finales del año pasado participastes muy activamente en un proyecto, publicado en la revista Cancer Cell, que ofrece nuevas esperanzas a los pacientes de SMD y 5q-. ¿En qué consistió?
Este ha sido un estudio cooperativo con dos grupos americanos, y en el que hicimos combinar estudios a nivel celular y murino (con ratones) y trasladar los estudios en pacientes con SMD. En este estudio identificamos por primera vez la mutación en el gen CSNK1A1 (caseinkinase 1A1 en pacientes con SMD y 5q- y determinamos que cuando el gen está mutado los pacientes responden mejor al tratamiento con Lenalidomida. Ésta es una información muy valiosa, ya que dentro de la actualidad no tenemos ningún gen que se pueda relacionar con la respuesta o no respuesta al tratamiento y ahora disponemos de un que nos informa de que el paciente responderá al tratamiento.
– Ahora te trasladas en Estados Unidos durante unos meses. ¿Qué vas a hacer? ¿Qué supone para ti y para tu carrera esta estancia en Estados Unidos?
Me traslado a los EEUU al laboratorio del Dr. Maciejewska para unir esfuerzos en el estudio de los SMD. Actualmente estamos desarrollando un proyecto que consiste en hacer una secuenciación masiva de las células tumorales de un paciente. ¿Esto que quiere decir? Con esta técnica de nueva generación podemos leer la información de los genes de las células tumorales, por lo que al comparar esta información con las células normales del mismo paciente podemos ver qué cambios se han producido. Así podemos entender mejor la enfermedad y lo que está pasando en los genes de aquel paciente. Mi traslado hacia los Estados Unidos nos servirá para unir esfuerzos, allí están analizando muestras de pacientes con las mismas características que los nuestros y con la misma técnica, así que mi objetivo allí es analizar todos los datos en conjunto de todos los pacientes, combinar los datos clínicos y de laboratorio para encontrar patrones que nos ayuden a agrupar los pacientes que pueden responder mejor o peor a un tratamiento o que pueden desarrollar o no una enfermedad más agresiva que otros. Una vez allí también estaré involucrada en todos los procesos de comprobación, es decir, ver si aquellos genes afectados los podemos detectar en otros pacientes, tanto americanos como españoles mediante nuevas técnicas de secuenciación dirigida y así poder implementar estas nuevas técnicas en nuestro laboratorio.
– ¿Qué supone para ti y para tu carrera esta estancia en Estados Unidos?
Para mí supone una responsabilidad porque somos muchos los que hemos trabajado en este proyecto, hay muchas expectativas, mucha ilusión y ganas de sacar conclusiones de todo el trabajo realizado y por qué voy a un laboratorio muy reconocido por sus estudios en SMD. También supone una satisfacción personal poder ser la persona responsable de ir al laboratorio del Dr. Maciejewska y poder hacer el análisis completo de todos estos pacientes, estoy muy agradecida por la oportunidad que me ha dado Dr. Solé. Para mi carrera una estancia en EEUU supone un paso adelante en un momento muy importante para mí como es el final del proyecto. Me aportará experiencia y aprendizaje, ver otras maneras de trabajar y aprender de los mejores. Creo que será una experiencia formativa y personal muy enriquecedora. ¡¡Aprender de los mejores es muy emocionante!!
– ¿Qué supone para ti trabajar en el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras?
Para mí trabajar en el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras supone responsabilidad, motivación, e ilusión. Responsabilidad porque nuestros proyectos están estrechamente relacionados con pacientes, hay muchos médicos y pacientes que nos ayudan a desarrollar nuestros proyectos y eso hace que nos esforcemos al máximo. Motivación, porque gracias a la trayectoria del grupo donde estoy y por la institución que nos apoya podemos llevar a cabo proyectos ambiciosos que nos ayudan a avanzar en nuestra investigación e ilusión de ver que construimos camino entre todos y que cada vez somos más los que confiamos en que el estudio de las leucemias nos ayudará a diagnosticar, clasificar y tratar mejor a los pacientes. También tengo que decir que me gusta haber empezado a trabajar en este Instituto desde sus inicios. Es emocionante poder participar y ayudar a hacerlo crecer y ser unas de las personas que desde el primer día ha confiado en este proyecto tan interesante y estimulante.
