Un artículo publicado en Cancer Cell con la colaboración del grupo del Dr. Manel Esteller, Director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, nos proporciona hoy las razones que explicarían la extraordinaria respuesta de estos individuos a la terapia oncológica.

Existe un subgrupo de pacientes oncológicos muy especial. Se trata de personas que poseen un cáncer avanzado y de alta agresividad asociado mayoritariamente a un tiempo de supervivencia muy corto, pero sorprendentemente responden muy bien al tratamiento, aumentando enormemente su esperanza de vida. Estos pacientes se denominan coloquialmente “Lázaro” porque estando a las puertas de la muerte vuelven a la vida plena, como sucedía con la persona del mismo nombre descrita en los textos bíblicos. Estos pacientes “Lázaro” representan una mínima proporción de los individuos con cáncer y hasta ahora se desconocían las causas de este fenómeno.

«El estudio ha sido liderado por el Instituto Nacional del Cancer (NCI) de los Estados Unidos, que son pioneros mundiales en los estudios genómicos de los tumores. Habían conseguido reunir más de 100 pacientes respondedores excepcionales, donde estaban obteniendo las mutaciones de los tumores, y nos pidieron que analizáramos también el epigenoma de los mismos y así lo hicimos. Ha sido un trabajo de varios años e intenso, pero los descubrimientos obtenidos han merecido todo el esfuerzo: hemos obtenido la primera explicación de porque estos pacientes evolucionan tan bien.» – declara Dr. Manel Esteller, co-autor del estudio de Cancer Cell – “Resulta que los canceres de estas personas han acumulado por azar varios defectos genéticos y epigenéticos que los transforman en hipersensibles ante el fármaco que les da el médico. Sería como si en un suelo acabado de abrillantar y pulir, se depositara además por la suerte una piel de plátano: la caída sería segura. Pues eso es lo que le sucede a esos tumores: acumulan dos o tres eventos que hacen descarrilar el crecimiento del cáncer cuando recibe el medicamento. Un ejemplo: a un tumor cerebral de alto grado se le suma una lesión genética en un gen reparador del ADN y una mutación en otro gen distinto que también repara el ADN. Ese paciente, si recibe un fármaco que daña el ADN, no podrá arreglar ese defecto y ese tumor no podrá crecer.” -explica el Dr. Esteller y añade- “Ahora el sueño es que este conocimiento sirva para ayudar al resto de pacientes con tumores de comportamientos clínico mucho más habituales. Por ejemplo, podríamos pensar que, induciendo externamente una segunda alteración en una vía ya dañada en el tumor, podríamos crear un paciente “Lázaro” que respondiera muy bien a un medicamento diseñado contra esa vía celular.”

El grupo de investigación de epigenética y enfermedades inmunitarias del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, liderado por el Dr. Esteban Ballestar, en colaboración con Roser Vento-Tormo (Sanger Institute, Reino Unido), obtuvo en el mes de mayo una de las cinco becas mundiales que concedió la Chan Zuckerberg Initiative, organización benéfica propiedad del fundador de Facebook Mark Zuckerberg y su esposa Priscilla Chan. Cada uno de los cinco grupos que recibieron esta beca ha trabajado independientemente tratando un tema específico en relación con la COVID-19.

El objetivo general de todos los grupos era hacer un atlas de pacientes con COVID-19 estudiando diferentes tipos de tejidos (sangre, biopsias nasales, de faringe, etc) para obtener un atlas de todas las alteraciones de la expresión génica que tienen estos pacientes con distintos subtemas.

Recientemente, los cinco grupos han hecho accesible el primer borrador de los resultados a toda la comunidad científica y médica mundial.

El grupo del Dr. Ballestar ha generado en un tiempo récord los atlas pertenecientes a pacientes de COVID-19 que tenían una enfermedad inmune preexistente (como inmunodeficiencias, artritis reumatoide, etc) para ver si estos individuos tienen una respuesta más deficiente o alterada respecto a una población que haya pasado la COVID-19 pero que no tenga ninguna condición médica previa.

Actualmente el grupo está analizando estos datos y prepara un trabajo con las conclusiones de este estudio.

Cada célula es distinta porque, aunque tengan el mismo genoma, cada una expresa una serie de genes para ser un tipo celular específico (un linfocito B, un macrófago, etc.). En respuesta a situaciones distintas, también cambia un poco lo que estas células están expresando.

Para llevar a cabo este trabajo, el grupo ha utilizado la tecnología de Single Cell que permite obtener el mapa de expresión de miles de células inmunes de cada paciente para entender cómo se comunican y cooperan entre sí en la respuesta a la infección por SARS-CoV-2 y entender cómo esos genes que cada célula expresa ante la presencia del virus SARS-CoV-2 son genes distintos entre los individuos que tienen la inmunidad alterada y los que son sanos.

El Instituto Josep Carreras es el único de España que puede utilizar esta tecnología para este tipo de estudio porque el equipamiento está en una cámara especial de bioseguridad que es la que permite hacerlo.

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el tipo más común de cáncer infantil y, en algunos casos, puede llegar a tener un pronóstico muy adverso en lactantes menores de un año. A pesar de que en las últimas décadas las probabilidades de supervivencia en pacientes pediátricos con LLA han aumentado, se requiere un estudio exhaustivo de los mecanismos implicados en esta enfermedad, especialmente en un subgrupo de pacientes con una alteración genética concreta, conocida como t(4;11).

El laboratorio de Desarrollo y Enfermedades Linfocíticas del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, liderado por la Dra. Maribel Parra, acaba de publicar un artículo en la revista Leukemia, donde se describe a la proteína HDAC7 como marcador pronóstico en este subtipo de LLA.

En condiciones normales, HDAC7 dirige la correcta formación de linfocitos B, células clave del sistema inmunitario. Además, evita que las células precursoras de los linfocitos B proliferen de forma descontrolada, dando lugar a una posible leucemia. El estudio publicado demuestra que los lactantes diagnosticados de LLA con la alteración t(4;11) casi no expresan la proteína HDAC7, mientras que en otros subgrupos de LLA con pronóstico más favorable, los niveles de HDAC7 son claramente más elevados.

“Hemos visto que, cuando introducimos la proteína HDAC7 en células procedentes de estos pacientes, las células leucémicas dejan de proliferar de manera exagerada y, en buena parte, entran en procesos de muerte celular. Además, los datos publicados permiten ver que existe una relación entre la falta de HDAC7 y la resistencia a la quimioterapia, algo habitual en estos lactantes que, en caso de sobrevivir, presentan frecuentes recidivas”, declara Oriol de Barrios, investigador postdoctoral del grupo y primer firmante del artículo. “Una vez obtenidos estos resultados, que sitúan a HDAC7 como marcador de buen pronóstico en LLA infantil de subtipo t(4;11), nuestro objetivo es el de encontrar nuevas estrategias terapéuticas que permitan aumentar su expresión de manera dirigida. Creemos que HDAC7 es una diana terapéutica prometedora y que su adecuada modulación farmacológica podría aumentar de forma considerable la supervivencia en este subtipo tan agresivo de LLA que afecta principalmente a lactantes”, afirma la Dra. Maribel Parra, que ha liderado el estudio.

En el estudio han colaborado distintos grupos de investigación de toda Europa, en países como Grecia, Italia y los Países Bajos. Además, también ha contado con la participación del grupo liderado por el Dr. Pablo Menéndez, también del Instituto Josep Carreras.