Se resuelve gracias a la epigenética un misterio del cáncer de hace más de cuarenta años

Antes de que se descubrieran las primeras mutaciones en oncogenes en el cáncer humano a principios de los 80, la década de 1970 aportó los primeros datos que sugerían alteraciones del material genético en los tumores. En este contexto, la prestigiosa revista Nature publicó en 1975 la existencia de una alteración específica de la célula transformada: a un ARN encargado de llevar un aminoácido para construir las proteínas (ARN de transferencia) le faltaba una pieza, el enigmático nucleótido “Y”.

  • Grup Dr. Esteller

    Grupo de epigenética del cáncer, dirigido por el Dr. Manel Esteller.

Después de esa observación destacada, el más absoluto silencio y desconocimiento ha reinado durante cuarenta y cinco años sobre las causas y consecuencias de no poseer la base correcta en ese ARN.

En un artículo que se acaba de publicar en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) por el grupo del Dr. Manel Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, profesor de investigación ICREA y catedrático de Genética en la Universidad de Barcelona, se resuelve este misterio describiendo que en las células cancerosas se inactiva epigenéticamente la proteína que genera el nucleótido “Y”, originando tumores pequeños pero altamente agresivos.

«Desde el descubrimiento original de 1975 ha existido mucho trabajo bioquímico para caracterizar las enzimas implicadas en los diferentes pasos que llevan al deseado nucleótido “Y”, una guanina hipermodificada, pero sin conectar esta caracterización con su defecto en la biología tumoral. Nosotros hemos construido el puente entre estos dos mundos al demostrar que el silenciamiento epigenético del gen TYW2 es la causa de la pérdida del esquivo nucleótido “Y»», explica el Dr. Esteller sobre el artículo en la revista PNAS y añade «el bloqueo epigenético del gen TYW2 ocurre principalmente en cáncer de colon, estómago y útero. Y tiene consecuencias indeseables para una célula sana: el “cartero” (ARN) que envía la señal para producir los “ladrillos” de nuestro cuerpo (proteínas) empieza a acumular errores y la célula adquiere un aspecto distinto, alejado del epitelio normal, que llamamos mesenquimal y que se asocia con la aparición de metástasis. En este sentido, cuando estudiamos pacientes con cáncer de colon en estadios precoces, la lesión epigenética de TYW2 y la pérdida del nucleótido “Y” se asocia a aquellos tumores que, aunque de tamaño pequeño, ya comportan una menor supervivencia de la persona. Nos gustaría explorar ahora la forma de devolver la actividad del gen TYW2 y restituir la añorada pieza “Y” en el cáncer para poder cerrar el ciclo de esta historia que se inició de forma tan brillante en 1975, en los albores de la biología molecular moderna», concluye el investigador.

Identifican el impacto de las mutaciones de un gen en la gravedad de un tipo de cáncer hematológico

►Investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras participan en un estudio internacional que confirma por primera vez que tener las dos copias mutadas del gen TP53 se asocia con peor pronóstico en los síndromes mielodisplásicos, un grupo de cánceres de la sangre, más frecuente en personas de edad avanzada.

►Los resultados de este estudio han sido publicados en la revista Nature Medicine y suponen un avance en el diagnóstico y tratamiento de este tipo de cáncer hematológico.

►Se trata de un resultado pionero obtenido en pacientes con síndromes mielodisplásicos y se espera que sus resultados se puedan confirmar en otros tipos de cáncer.

El Grupo de Síndromes Mielodisplásicos del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, liderado por el Dr. Francesc Solé, ha participado en el primer estudio internacional que confirma que tener dos copias mutadas del gen TP53, a diferencia de una sola copia mutada, se asocia a un peor pronóstico en los pacientes diagnosticados de síndromes mielodisplásicos (SMD).

Este estudio, publicado en la prestigiosa revista científica Nature Medicine, ha sido dirigido por investigadores del Memorial Sloan Kettering de EUA, ha contado con la participación de 25 centros de investigación de 12 países y ha sido supervisado por el grupo de trabajo internacional para el pronóstico de los SMD, cuyo objetivo es desarrollar nuevas pautas internacionales para el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad. Se trata de un resultado preliminar con el objetivo de definir un índice pronóstico basado en los cambios moleculares.

Considerado el «guardián del genoma», TP53 es el gen mutado más comúnmente en el cáncer. La función normal de TP53 es detectar daños en el ADN y evitar que las células transmitan este daño a las células hijas. Cuando TP53 está mutado, la proteína resultante de este gen (llamada p53) ya no puede realizar esta función protectora y el resultado puede ser un cáncer. En la mayoría de cánceres, las mutaciones en TP53 se asocian con resultados mucho peores, como una recaída de la enfermedad, baja respuesta a los tratamientos y una supervivencia más corta.

TP53 existe por duplicado en cada una de nuestras células, al igual que el resto de genes: una copia que obtenemos de nuestra madre y la otra de nuestro padre. Hasta ahora, no estaba claro si una mutación en una sola copia de TP53 era suficiente para causar un peor pronóstico de la enfermedad, o si eran necesarias las mutaciones en ambas copias.

Pero en este estudio se ha podido confirmar por primera vez que tener las dos copias mutadas del gen TP53 se asocia con peores resultados para los síndromes mielodisplásicos (SMD), un grupo de cánceres de la sangre que tienen como característica común que las células madre de la médula ósea, encargadas de fabricar todas las células de la sangre, tienen un defecto que las hace producir células anómalas, incapaces de realizar sus funciones habituales, y en menor cantidad de lo normal.

  • Grup SMD

    Grupo de Síndromes Mielodisplásicos del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras

El Dr. Solé, líder del grupo de Síndromes Mielodisplásicos del Instituto Josep Carreras, miembro del Grupo Español de Síndromes Mielodisplásicos (GESMD) y miembro grupo de trabajo internacional para el pronóstico de los SMD, explica: «Desde el Instituto Josep Carreras hemos participado activamente aportando más de un centenar de muestras de pacientes con el diagnóstico de SMD, en el análisis comparativo de los resultados de citogenética versus los obtenidos por secuenciación masiva, y en la discusión final de los hallazgos obtenidos. Los resultados de este estudio permitirán un gran avance en el diagnóstico y el tratamiento de los síndromes mielodisplásicos. Actualmente, las pautas existentes no consideran los datos genómicos, como el estado mutacional de TP53 y de otros genes para evaluar el pronóstico de una persona o para determinar el tratamiento adecuado para esta enfermedad. Sin embargo, estudios como el presente demuestran que deberemos incluir esta información para mejorar el diagnóstico y tratamiento de los pacientes».

Utilizando nuevos métodos computacionales en una serie de 4.444 pacientes con SMD, los investigadores encontraron que de los pacientes con mutaciones de TP53, un tercio tenían solo una copia mutada de TP53. Estos pacientes tuvieron resultados similares a los pacientes que no tenían una mutación de TP53, es decir, una buena respuesta al tratamiento, tasas bajas de progresión de la enfermedad y una larga supervivencia.

Sin embargo, dos tercios de los pacientes con mutaciones de TP53 tenían las dos copias mutadas y estos pacientes tuvieron resultados mucho peores, incluyendo resistencia al tratamiento, progresión rápida de la enfermedad y baja supervivencia.

De hecho, los investigadores encontraron que el estado de mutación TP53, ya sea 0, 1 o 2 copias mutadas del gen, era la variable más importante al predecir el curso clínico de la enfermedad.

Dada la frecuencia de las mutaciones de TP53 en el cáncer, estos resultados también abogan por examinar el impacto de una o dos mutaciones en otros tipos de cáncer, tanto hematológicos como sólidos y revelan la necesidad de realizar ensayos clínicos diseñados específicamente con estas diferencias moleculares.

Identificado un nuevo mecanismo regulador del estrés metabólico que puede ser relevante para el tratamiento de la leucemia

►Investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras han identificado un nuevo mecanismo regulador de la respuesta al estrés metabólico que abre la puerta a nuevas dianas terapéuticas en el tratamiento de la leucemia y otras hemopatías malignas.

  • Grup Biologia Cromatina

    Grupo Biología de la Cromatina

El grupo de investigación Biología de la Cromatina del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, liderado por el Dr. Alex Vaquero, tiene como objetivo definir los mecanismos implicados en la respuesta celular a diferentes tipos de estrés. En particular, centran sus estudios en el impacto de una familia de enzimas, las sirtuínas (responsables de la respuesta celular al estrés), en el mantenimiento de la estabilidad del genoma y su impacto en el envejecimiento y en diferentes tipos de cánceres, con especial atención a las hemopatías malignas. 

El grupo del Dr. Vaquero acaba de publicar un estudio multidisciplinar en la revista Science Advances en el que ha identificado y caracterizado una nueva actividad enzimática en la sirtuína SIRT7 que proporciona nuevas evidencias para entender su capacidad reguladora de la respuesta celular a diferentes tipos de estrés que son nocivos para la integridad celular.

La regulación de esta respuesta es de especial relevancia ya que estos tipos de estrés pueden producir alteraciones en el ADN y desequilibrios en el flujo de energía de la célula que están directamente implicados en la aparición de patologías como el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas o algunas patologías endocrinas.

El mecanismo regulador identificado puede suponer un importante avance hacia nuevas dianas terapéuticas en el tratamiento del cáncer, y en particular los cánceres hematológicos, ya que estudios previos han demostrado que tanto la inestabilidad del genoma como el estrés metabólico contribuyen de manera significativa al desarrollo de leucemias y linfomas.

En este estudio, cuyo autor principal es el Dr. Nicolás Simonet, han colaborado también los grupos de investigación dirigidos por el Dr. Manel Esteller y el Dr. Marcus Buschbeck (ambos del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras) y la Unidad de Proteómica de este Instituto, liderada por la Dra. Carolina de la Torre, así como grupos de la Universidad Pompeu Fabra, del Centro de Regulación Genómica, de la Universidad de Rutgers (EE.UU) y del Instituto Max Plank (Alemania).

Esta investigación ha sido financiada por el Ministerio de Economía y Competitividad, la Agencia de Gestión de Ayudas Universitarias y de Investigación (AGAUR) de la Generalitat de Cataluña y cofinanciada por Fondos FEDER.

El Dr. Manel Esteller, galardonado con la Medalla Narcís Monturiol al mérito científico y tecnológico de la Generalitat de Cataluña

►El investigador Manel Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, y líder en Epigenética del Cáncer, ha sido galardonado con la con la Medalla Narcís Monturiol al mérito científico y tecnológico de la Generalitat de Cataluña.

  • Dr.Esteller

    El Dr. Manel Esteller

Manel Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, Profesor de Investigación ICREA y Catedrático de Genética en la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona ha sido premiado con la Medalla Narcís Monturiol al mérito científico y tecnológico de la Generalitat de Cataluña. Estos galardones, que se dan desde 1982, distinguen a las personas y entidades por su contribución destacada al desarrollo de la ciencia y la tecnología en Cataluña.

El Dr. Manel Esteller se licenció en Medicina y Cirugía por la Universidad de Barcelona y se doctoró con la especialización de genética molecular del carcinoma del endometrio en la misma Universidad. Fue investigador postdoctoral y asociado en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins (Baltimore, EEUU), donde estudió la metilación del ADN y su relación con el cáncer. Lideró el Laboratorio de Epigenética del Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en Madrid y regresó a Cataluña en 2008 para dirigir el Programa de Epigenética y Biología del Cáncer (PEBC) del campus biomédico de Bellvitge. Desde del 2019 es el Director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (IJC) en el marco de los Centros de Investigación de Cataluña (CERCA). La investigación del Dr. Esteller ha permitido entender la contribución de las alteraciones epigenéticas en la enfermedad humana, especialmente el cáncer, y desarrollar biomarcadores de la misma, así como también nuevos tratamientos.

El Instituto Josep Carreras genera una spin-off para desarrollar terapias contra la leucemia basadas en CAR-T

► Esta spin-off, llamada OneChain Immunotherapeutics (OCI), ha sido fundada por el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, ICREA y el Dr. Pablo Menéndez en Barcelona en junio de 2020.

► Invivo Ventures, CDTI-Innvierte (Ministerio de Industria) y la Fundación Josep Carreras han cerrado una primera ronda de financiación de 3.050.000€.

► OCI tiene como objetivo desarrollar tratamientos basados en inmunoterapias para hemopatías malignas, a partir de los resultados de las investigaciones del grupo liderado por el Dr. Pablo Menéndez, profesor de investigación ICREA e investigador del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras.

► OCI desarrollará tres proyectos, el más avanzado de los cuales es un CAR-T CD1a (OCI-1) para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda de precursores T corticales (coT-ALL), un subtipo de leucemia mayoritariamente pediátrico y de mal pronóstico si los pacientes no responden al tratamiento estándar.

El Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, centro público perteneciente a la red CERCA de la Generalitat de Catalunya, ha creado la spin-off OneChain Immunotherapeutics (OCI) que tiene como objetivo desarrollar nuevas herramientas terapéuticas en inmunooncología, con varios candidatos preclínicos basados en la tecnología CAR-T en diferentes tumores, como la leucemia linfoblástica aguda de precursores T corticales (coT-ALL), un subtipo de leucemia muy poco común, mayoritariamente pediátrico y de mal pronóstico.

Esta spin-off está financiada inicialmente a través de una ronda de capital semilla de 3.050.000€ que aportan Invivo Ventures, el Ministerio de Industria a través del CDTI-Innvierte y la Fundación Josep Carreras en una clara apuesta para acercar a los pacientes la investigación llevada a cabo por el grupo liderado por el Dr. Pablo Menéndez, profesor de investigación ICREA y director científico del Campus Clínic-UB del Instituto de investigación contra la Leucemia Josep Carreras.

El Dr. Menéndez, fundador de OCI y referente mundial en el campo de la leucemia infantil, dirige el grupo de biología de células madre, leucemia del desarrollo e inmunoterapia del Instituto Josep Carreras. Ha publicado más de 180 trabajos en las revistas científicas más prestigiosas del mundo y en su amplia trayectoria profesional destaca haber conseguido la beca trianual ED Thomas Postdoctoral Fellowship concedida por la Fundación Josep Carreras en 2006 y tres becas del Consejo Europeo de Investigación (ERC), el organismo de financiación más importante para la ciencia en Europa.

El grupo liderado por el Dr. Menéndez ha sido el primero del mundo en desarrollar y validar un CAR-T específico para CD1a para coT-ALL. El trabajo, publicado en la revista Blood, se ha realizado de momento con modelos animales utilizando tanto líneas celulares como blastos primarios derivados de pacientes con coT-ALL. Los resultados preliminares muestran que estos CAR-T persisten in vivo a largo plazo y retienen la actividad anti-leucémica.

Con la creación de esta spin-off se da un paso hacia adelante para poder desarrollar inmunoterapia celular adoptiva como los CAR-T, un tratamiento que consiste en extraer las células T del paciente (las encargadas de la defensa de nuestro organismo), modificarlas en laboratorio y volverlas a infundir al paciente. Esta modificación permite que estas células ataquen los receptores que se encuentran en la membrana de las células tumorales (llamados antígenos “CD”) y las eliminen. Con esta técnica, son las células modificadas del propio paciente las que atacan las células cancerosas de forma dirigida, sin dañar las otras células sanas. El capital conseguido en esta ronda es esencial para poder transformar los resultados de la investigación en productos que lleguen a los pacientes, ya que antes de su uso clínico se requiere pasar pruebas de seguridad, de eficacia y de escalado del proceso de fabricación que tienen un coste y una complejidad técnica muy elevadas.

  • De izquierda a derecha, delante, Evarist Feliu (Fundació Josep Carreras), Luis Pareras (Invivo), Pablo Menéndez (OneChain); de pie, Emilià Pola (ICREA) y Albert Ferrer (Invivo).

Según Menéndez, «OCI es el vehículo para poder llevar a la clínica todo el trabajo que hemos ido desarrollando durante todos estos años. Es muy complicado a nivel académico poder desarrollar estas estrategias y gestionar todos los mecanismos regulatorios asociados al desarrollo de un producto. Por ello, OCI nos permitirá llevar a cabo todos los pasos necesarios con el objetivo que nuestro conocimiento pueda llegar al paciente».

Antoni García Prat, gerente de la Fundación Josep Carreras afirma «la Fundación acompañará la inversión inicial de Invivo Ventures y CDTI como señal de apoyo a la investigación transferida y al equipo fundacional, teniendo muy en cuenta que los proyectos se dirigen a tumores hematológicos minoritarios, pediátricos o con pocas alternativas terapéuticas y que, en caso de generarse beneficio económico para la Fundación, éste se revertirá íntegramente a la lucha contra la leucemia, siempre en beneficio de los pacientes».

El Prof. Evarist Feliu, presidente de la Comisión Delegada del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, comenta: «la inmunoterapia constituye actualmente un gran escenario para el tratamiento del cáncer. Su máximo interés clínico se centra actualmente en los inhibidores de los checkpoint del sistema inmune y las estrategias de terapia adoptiva con células T, con más de 700 ensayos clínicos en todo el mundo para el tratamiento de las hemopatías malignas y, en menor medida, de los tumores sólidos».

Jorge Alemany, CEO de OneChain, comenta: «OneChain es un ejemplo perfecto de Colaboración Público Privada (PPP) en beneficio de los pacientes: Un representante del Tercer sector (FJC) impulsa un proyecto gracias al apoyo del sector Público (ICREA y CDTI) y del esfuerzo privado (InVivo)».

El Dr. Lluís Pareras y Albert Ferrer, socios fundadores de Invivo Ventures, han señalado que «Unimos fuerzas con la Fundació Josep Carreras y el Instituto Josep Carreras para desarrollar una plataforma CAR-T con el potencial de llevar a la clínica soluciones a enfermedades hematológicas devastadoras. Esta plataforma, liderada por el Dr. Pablo Menéndez, incluye los programas CAR-T CD1a, junto con dos programas que no podemos divulgar en este momento pero que esperamos pueda mejorar de manera muy significativa las vidas de muchos pacientes oncológicos».

 

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:

La leucemia linfoblástica aguda de células T tímica cortical

Más de 350 niños son diagnosticados de leucemia cada año en nuestro país. La leucemia representa alrededor de un tercio de las neoplasias en niños.

La leucemia infantil es un tipo de cáncer de la sangre agresivo. Las células afectadas pueden ser de estirpe linfoide o mieloide. En niños, el tipo de leucemia más habitual es de origen linfoide, siendo la leucemia linfoblástica aguda (LLA) la más habitual (aprox. el 80% de los casos pediátricos).

A su vez, la leucemia linfoblástica aguda puede originarse en los linfocitos B o T. El 80% de las leucemias linfoblásticas agudas de niños son de tipo B.

8 de cada 10 niños consiguen superar la enfermedad. En el caso de las LLA de tipo T, se diagnostican menos de 100 casos cada año en España y se “subdividen” en 4 tipos principales mediante estudios inmunofenotípicos: Pro-T, Pre-T, tímica cortical y tímica madura.

La LLA-T cortical (coT-ALL) supone el 40% de las leucemias agudas de tipo T. Son menos de 30 niños los que reciben cada año este diagnóstico en nuestro país. Acostumbran a ser adolescentes de entre 11 y 17 años. De ellos, un tercio no responderá a los tratamientos existentes y no podremos ofrecerles más oportunidades con el arsenal terapéutico actual.

Acerca de Dr. Pablo Menéndez

Nacido en Avilés, Asturias, en 1974. Bioquímico por la Universidad de Salamanca (1997) y Doctor en Medicina (Hematología) por la misma Universidad en 2002, bajo la supervisión del Prof. Alberto Orfao y el Prof. Jesús San Miguel. Llevó a cabo su formación postdoctoral en biología de células madre en el laboratorio Mick Bhatia en Canadá de 2003 a 2005 y en leucemia infantil en el laboratorio de Mel Greaves en Londres entre 2005-2007. En 2007, fue nombrado director del Banco Andaluz de Células Madre y dirigió su propio laboratorio en el Centro de investigación Biomédica de Granada hasta julio de 2011, cuando empezó como investigador principal en Centro Pfizer – Universidad de Granada – Junta de Andalucía de Genómica e Investigación Oncológica (GENYO). En junio de 2013 fue nombrado Profesor de Investigación ICREA y Director de Investigación del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras-Campus Clínic de Barcelona.

Acerca de la Fundación Josep Carreras

La Fundación Josep Carreras contra la Leucemia nació en 1988 con la intención de contribuir a encontrar una curación definitiva para esta enfermedad. Sus esfuerzos se centran en cuatro áreas básicas: la gestión del Registro de Donantes de Médula Ósea en España (REDMO), la investigación científica llevada a cabo desde el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, la orientación al paciente a través de

un canal de consultas médicas online y los pisos de acogida para pacientes que se han sometido a un tratamiento y tienen que pasar largas temporadas lejos de su casa.

Acerca del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras

El Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, centro público perteneciente a la red CERCA de la Generalitat de Catalunya, nace en 2010 con el objetivo de potenciar la investigación biomédica y la medicina personalizada en el campo de la leucemia y otras enfermedades oncohematológicas. Es el primer centro de investigación europeo exclusivamente focalizado en la leucemia y las hemopatías malignas, y uno de los únicos que existen en el mundo. El Instituto Josep Carreras tiene tres campus científicos independientes coordinados entre sí: el Campus Clínic-UB, el Campus ICO-Germans Trias i Pujol-UAB y el Campus Sant Pau-UAB.

Acerca de ICREA

ICREA, Institución Catalana de Investigación y Estudios Avanzados, es una fundación financiada por el gobierno catalán. ICREA nació en respuesta a la necesidad de nuevas fórmulas de contratación que permitieran competir en igualdad de condiciones con otros sistemas de investigación, orientándose a la contratación del personal científico y académico más extraordinario y de mayor talento. ICREA es una institución abierta. Trabaja codo a codo con las universidades catalanas y los centros de investigación para integrar a los investigadores ICREA en el sistema de investigación catalán. ICREA ofrece a investigador@s de todo el mundo plazas permanentes para venir a investigar a Cataluña. Con los años, han llegado a ser sinónimo de excelencia académica a escala mundial. ICREA cuenta con investigador@s de todos los campos del conocimiento que llevan a cabo sus investigaciones en 48 universidades e instituciones de investigación en Cataluña.

Acerca de CDTI

El Centro para el Desarrollo Tecnológico Industrial (CDTI) es el órgano de la Administración General del Estado que apoya la innovación basada en conocimiento, asesorando y ofreciendo ayudas públicas a la innovación mediante subvenciones o ayudas parcialmente reembolsables. El CDTI también internacionaliza los proyectos empresariales de I+D e innovación de empresas y entidades españolas y gestiona la participación española en los organismos internacionales de I+D+I, como Horizonte2020 y Eureka, y en las industrias de la Ciencia y el Espacio. Adicionalmente, a través de la iniciativa Innvierte Economía Sostenible, apoya y facilita la capitalización de empresas tecnológicas.

Acerca de Invivo Ventures

Invivo Ventures FCR invierte en compañías de ciencias de la vida en una etapa temprana y está administrado por Invivo Capital Partners, una sociedad gestora fundada por el Dr. Lluís Pareras y Albert Ferrer. Ambos gerentes tienen una amplia experiencia en el sector y también administran la firma de capital riesgo Healthequity SCR. Invivo Ventures FCR cuenta con la participación de una mayoría de inversores privados y con el apoyo de varios inversores institucionales como el Fondo Europeo de Inversiones (EIF), Fond-ICO Global, el Institut Català de Finances y el Institut Valencià de Finances.

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Leer artículo en La Vanguardia 

Un nuevo nanofármaco bloquea las células tumorales de la leucemia mieloide aguda sin dañar las sanas

►La nanopartícula, creada por investigadores del CIBER-BBN, se dirige únicamente a las células leucémicas, lo que reduciría los severos efectos adversos de los actuales tratamientos

►El receptor de esta nanopartícula está expresado en 20 tipos de cáncer en los que se relaciona con mal pronóstico, por lo que este fármaco podría abrir una nueva vía terapéutica para otros tumores

La leucemia mieloide aguda es una enfermedad muy heterogénea cuyo tratamiento habitual es muy agresivo y con efectos secundarios severos. En la búsqueda de un nuevo fármaco más eficaz, investigadores del CIBER de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN) han demostrado la eficacia de nanopartícula de creación propia que bloquea la diseminación de las células leucémicas en modelos animales de leucemia mieloide aguda y que ataca directamente las células tumorales sin dañar las sanas, minimizando los efectos adversos.

Los resultados de esta investigación, con la participación de los grupos del CIBER-BBN en el Instituto de Investigación del Hospital de Sant Pau – IIB Sant Pau y el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (Ramón Mangues, Isolda Casanova, Víctor Pallarès, Aïda Falgàs y Jorge Sierra), y de la Universidad Autónoma de Barcelona (Antonio Villaverde y Esther Vázquez), han sido publicados en la revista científica internacional Journal of Hematology and Oncology.

  • Grup Dr. Mangues

    Grupo de Investigación en Oncogénesis y Antitumorales liderado por el Dr. Mangues

Los investigadores han desarrollado un nanofármaco que está dirigido específicamente a las células leucémicas, formado por una nanopartícula unida a una toxina, llamada auristatina, que es entre 10 y 100 veces más potente que los fármacos utilizados habitualmente en clínica. Según explica el jefe de grupo del CIBER-BBN y del Grupo de Investigación en Oncogénesis y Antitumorales del Instituto de Investigación del Hospital de Sant Pau – IIB Sant Pau, Ramón Mangues, “hemos diseñado un nanoconjugado gracias a la ICTS Nanbiosis del CIBER-BBN que se dirige únicamente a las células que tienen en su superficie un receptor que está sobreexpresado en células leucémicas llamado CXCR4. De esta manera, la partícula entra y libera la auristatina en las células que tienen este receptor”.

El CXCR4 está sobreexpresado en un porcentaje elevado de células leucémicas de pacientes con mal pronóstico o aquellos que han recaído, lo que podría tener un gran impacto clínico sobre los pacientes de leucemia mieloide aguda. Asimismo, este receptor está sobreexpresado en más de 20 distintos tipos de cáncer en los que también se relaciona con mal pronóstico, por lo que podría ser evaluado en un futuro como posible tratamiento de otros tumores de alta prevalencia.

Bloquea la diseminación de las células leucémicas en ratones sin toxicidad

La nanopartícula diseñada es capaz de internalizar en las células leucémicas a través del receptor CXCR4 y eliminarlas. Además, también han demostrado su capacidad de bloquear la diseminación de las células leucémicas en un modelo animal de ratón sin producir ningún tipo de toxicidad ni efecto adverso. Por tanto, este fármaco dirigido a las células leucémicas podría ayudar a los pacientes de LMA que no pueden ser tratados con los fármacos actuales por su alta toxicidad, como aquellos de avanzada edad o con otras características no favorables al tratamiento convencional.

Ramón Mangues explica además que “también se podría tratar a aquellos pacientes que han desarrollado resistencia a los fármacos o a los que han sufrido una recaída tras ser curados, ya que sus células leucémicas tendrían una alta expresión del receptor CXCR4, diana del nanofármaco. Por tanto, existe un amplio espectro de pacientes que podrían beneficiarse de este nuevo tratamiento teniendo estos resultados una gran relevancia clínica si se confirma su efectividad en futuros ensayos clínicos”.

El Dr. Manel Esteller es reconocido como el científico biomédico más citado que vive y trabaja en España

►El investigador Manel Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, y líder en epigenética del cáncer, reconocido como el investigador biomédico más influyente que trabaja en España.

 

  • Dr.Esteller

    El Dr. Manel Esteller

Manel Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, investigador ICREA y catedrático de Genética de la Universidad de Barcelona es el científico biomédico trabajando íntegramente en España cuyos descubrimientos son los más citados, según la última edición de la clasificación Webometrics, elaborada por el grupo de cibermetría del  Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).

El ranking está basado en los más de 200 millones de documentos académicos registrados en la base de datos de Google Scholar, donde se recoge la información de 82.000 investigadores españoles. El ranking incluye tanto a investigadores españoles que trabajan en el extranjero como a aquellos que trabajan en España. La clasificación sigue el denominado “índice h”, uno de los indicadores más utilizados para evaluar el impacto que han tenido las aportaciones de un investigador a lo largo de su carrera. Fue ideado por el físico Jorge Hirsch para combinar en un único dato la cantidad y la calidad de las investigaciones de un científico.

Las investigaciones del Dr. Manel Esteller se centran en los mecanismos epigenéticos implicados en la aparición y progresión de las enfermedades humanas, principalmente cáncer. Los resultados derivados de sus estudios han permitido, además de conocer las bases moleculares de diversas patologías, el desarrollo de novedosas herramientas diagnósticas y nuevos tratamientos para las mismas.

Identificado el panorama genético de los síndromes mielodisplásicos / neoplasias mieloproliferativas

►Los investigadores del Grupo Síndromes Mielodisplásicos del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras y del Laboratorio de Leucemia de Múnich elaboran un mapa de mutaciones que puede facilitar y acelerar el diagnóstico de los síndromes mielodisplásicos / neoplasias mieloproliferativas

Los síndromes mielodisplásicos / neoplasias mieloproliferativas (SDM / NMP) son un grupo de enfermedades malignas raras que comparten rasgos de los SDM y las NMP, incluyendo una variedad de enfermedades dependiendo de sus características, como la Leucemia Mielomonocítica Crónica (LMMC), la Leucemia Mieloide Crónica Atípica (LMCa), los SMD/NMP con sideroblastos en anillo y trombocitosis (SMD/NMP-RS-T), y los SMD/NMP inclasificables (SMD/NMP-U).

Debido a la superposición de características entre los SMD y NMP, el diagnóstico diferencial sigue siendo un desafío. Para los hematólogos, diagnosticar estas enfermedades es un proceso largo de pruebas y técnicas, análisis, evaluación del pronóstico y toma de decisiones. La falta de un diagnóstico más preciso y rápido para decidir el mejor tratamiento y mejorar el buen pronóstico prolonga el dolor del paciente.

Laura Palomo y el equipo del Grupo de SMD liderado por Francesc Solé, del Instituto de Investigación contra Leucemia Josep Carreras, en un estudio dirigido por Torsten Haferlach y su equipo del Laboratorio de Leucemia de Munich (MLL), han publicado recientemente un estudio en la revista Blood que revela el mapa molecular de estas enfermedades en cuanto a la combinación de genes exclusivamente mutados en cada una de estas neoplasias raras, proporcionando las herramientas necesarias para un diagnóstico más rápido y preciso de pacientes con SMD/NMP.

“Según estudios anteriores, más del 90% de los SMD/NMP tienen mutaciones en un grupo concreto de genes, pero ninguno de ellos es específico de SMD/NMP. En nuestro estudio, realizado con datos de todo el genoma de 367 pacientes con SMD/NMP, identificamos combinaciones de genes que ayudan a diferenciar estas entidades y que tienen valor pronóstico. Estos resultados podrán traducirse a la práctica médica, ayudando en el diagnóstico y pronóstico de estas enfermedades y proporcionando nuevos conocimientos sobre la jerarquía de las mutaciones que caracterizan las SMD/NMP».

Los investigadores encontraron combinaciones recurrentes de mutaciones exclusivas hasta cierto punto de LMMC, LMCa y SMD/NMP-RS-T, mientras que SMD/NMP-U muestra características heterogéneas que se superponen con las de otros SMD/NMP, pero que pueden clasificarse según su perfil molecular. Para Palomo, «es imperativo incluir técnicas de secuenciación de ADN dirigidas en los laboratorios de hematología clínica para mejorar el diagnóstico y la estratificación del riesgo de estas malignidades hematológicas«.

Este proyecto es parte de un esfuerzo internacional del MLL, el Proyecto 5.000 Genomas. Este proyecto incluye la secuenciación del genoma completo y del transcriptoma de 5.000 pacientes con neoplasias hematológicas y ha sido financiado por la Torsten Haferlach Leukämie Diagnostikstiftung.

  • Grup SMD

    Grupo de Síndromes Mielodisplásicos del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras

El profesor Andreas Neubauer, director del Centro Carreras contra la Leucemia de Alemania, cura a un paciente de COVID-19 con un fármaco contra el cáncer

►El profesor Andreas Neubauer, director del Centro Carreras contra la Leucemia de Marburgo y vicepresidente de la Fundación Josep Carreras en Alemania, planea un estudio científico sobre el uso de un inhibidor inmunológico contra esta enfermedad viral.

El profesor Andreas Neubauer y su equipo del Centro Carreras contra la Leucemia (ubicado en el Hospital Clínico Universitario de Marburgo) han probado, con éxito, el fármaco ruxolitinib utilizado para el cáncer para curar por primera vez a un paciente que sufría de síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) después de la infección por coronavirus SARS-CoV-2.

El profesor Neubauer y su equipo han publicado el caso tratado con éxito en un artículo de la revista científica Leukemia.

El Instituto Federal de Medicamentos y Dispositivos Médicos de Alemania ha aprobado un ensayo clínico en el que el grupo del profesor Neubauer investigará más a fondo el uso del ruxolitinib para el tratamiento del SDRA asociado a COVID-19.

El profesor Andreas Neubauer enseña hematología y oncología en la Universidad de Marburgo y es director de la Clínica de Hematología, Oncología e Inmunología del Hospital Clínico Universitario de Marburgo. Desde 2009, dirige el Centro Carreras contra la Leucemia que trabaja con un enfoque translacional, es decir, combina la investigación científica con los cuidados a los pacientes.

«Sabíamos por las publicaciones chinas que la llamada tormenta de citoquinas caracteriza a los pacientes con un curso grave e incluso fatal de la enfermedad», dice Neubauer. «Durante una tormenta de citoquinas, el cuerpo se inunda de sustancias que estimulan el sistema inmunológico». Esta reacción exagerada del sistema de defensa del cuerpo daña el tejido, facilitando la propagación del virus invasor.

Neubauer pensó que el paciente podría responder al ruxolitinib, un fármaco usado inicialmente en el tratamiento del cáncer que inhibe las enzimas del cuerpo involucradas en las reacciones inflamatorias excesivas. «Sugerimos a nuestros colegas que estaban tratando a los pacientes con COVID-19 que el fármaco contra el cáncer podría ser capaz de prevenir los efectos potencialmente mortales causados por el daño inflamatorio en el tejido pulmonar», apunta Neubauer.

  • Prof. Andreas Neubauer

    Prof. Andreas Neubauer

«Nos enfrentamos a una decisión difícil», añade el profesor Dr. Hinnerk Wulf, director del Departamento de Anestesia y Cuidados Intensivos. «No se sabía si la teoría se trasladaría a la práctica. Después de todo, el tratamiento experimental también estaba asociado con el riesgo». El estado general del paciente de la Universidad de Medicina de Marburgo mejoró después de recibir ruxolitinib. El equipo de tratamiento notó una estabilización clínica, así como una rápida mejoría en la respiración y la función cardíaca”.

El éxito del tratamiento en este enfermo no ha sido un caso aislado. El equipo de Marburgo también administró el mismo fármaco a otros pacientes para controlar un curso grave de la enfermedad. «Al final la respuesta fue positiva en todos los pacientes que recibieron el medicamento contra el cáncer durante más de una semana», explica Neubauer. Un equipo dirigido por el profesor Dr. Paul Graf La Rosée en el Hospital Schwarzwald-Baar (en Villingen-Schwenningen, Alemania) también ha informado del uso exitoso del inhibidor inmunológico, aunque en casos menos graves y se está a la espera de que los resultados sean publicados.

«El tiempo transcurrido entre el inicio de la administración de ruxolitinib y la mejora de la salud es tan corto que es razonable suponer que el fármaco contribuyó al curso clínico favorable«, explica Neubauer.

La Fundación Josep Carreras en Alemania ha proporcionado apoyo financiero para este trabajo de investigación que ha sido citado también en la prestigiosa revista Nature. 

  • CCL Marburg

    Centro Carreras contra la Leucemia en Alemania