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La Dra. Montserrat Sánchez-Céspedes y el Dr. Octavio Romero, del grupo de Genética del Cáncer del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, han descubierto recientemente que los tumores con una forma genéticamente inactivada de la proteína remodeladora de la cromatina SMARCA4 son muy sensibles a los inhibidores de la familia de desmetiladores de histonas KDM6.
Muchos tipos de cáncer, como el cáncer de pulmón o el carcinoma de células pequeñas de ovario, tipo hipercalcémico (SCCOHT), son portadores de mutaciones que inactivan genéticamente el gen SMARCA4, un componente central del complejo remodelador de cromatina SWI/SNF, uno de los principales actores en el control epigenético de la expresión génica.
En un estudio recientemente publicado en la prestigiosa revista Nature Communications, los investigadores describen como la inactivación del gen SMARCA4 conlleva bajos niveles de KDM6, una familia de desmetiladores de histonas. Esto, por sí solo, puede explicar por qué estos tumores escapan a la actividad anticancerígena de SAHA, un fármaco muy efectivo contra las desacetilasas de histona utilizado en medicina de precisión. Al ser refractarios a este fármaco, los pacientes con tumores portadores de mutaciones que inactiven SMARCA4 se quedan sin esta opción terapéutica.
Los resultados muestran que la desregulación de KDM6 altera su función epigenética y, en los tumores deficientes en SMARCA4, las células se vuelven hipersensibles a GSK-J4, un potente inhibidor de desmetilasas de histonas. Tras el tratamiento, solo las células del tumor activan sus vías de muerte celular programadas internamente -apoptosis o necrosis-, lo que lleva a una reducción significativa del tumor, tanto in vitro como en modelos animales. De confirmarse en pruebas con pacientes humanos, se abriría la puerta a nuevos tratamientos para tumores sin opción terapéutica específica.
Andrea Vilarrubí y sus supervisores, la Dra. Sánchez-Céspedes y el Dr. Romero, investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, probaron su hipótesis utilizando varios modelos de líneas celulares, donde podían eliminar SMARCA4 en diferentes contextos y ver cómo las células respondían a SAHA y a GSK-J4. En el estudio también participaron colegas del IDIBELL, VHIR, ICO y la Universidad de Granada.
Sus resultados se validaron mediante el uso de modelos de ratones ortotópicos que llevan un tumor primario humano derivado directamente de pacientes, los llamados orthoxenografts, para probar el potencial terapéutico de los inhibidores de KDM6 en un contexto fisiológico real. Todos los experimentos con animales fueron aprobados por el Comité de Ética del IDIBELL.
Los resultados reportados pueden ser de gran valor para la estratificación de tumores según su origen genético o epigenético y fomentar el desarrollo de un enfoque de medicina de precisión con alta eficacia y baja toxicidad, utilizando un nuevo conjunto de moduladores epigenéticos como fármacos anticancerosos útiles para el futuro tratamiento de cánceres de pulmón y otros cánceres epiteliales, como los tumores de ovario.
