Las inmunodeficiencias primarias

Las inmunodeficiencias primarias (IDP), también conocidas como errores congénitos de la inmunidad (ECI), son un grupo de enfermedades causadas por la alteración cuantitativa y/o funcional de distintos mecanismos implicados en la respuesta inmunológica. Las diferencias en sus manifestaciones clínico-inmunológicas, especialmente el tipo de infecciones que presentan, están relacionadas con la alteración molecular en cada caso.

Los pacientes con IDP son susceptibles a infecciones de gravedad variable y que, de no ser tratadas en forma adecuada, pueden ser fatales o dejar secuelas que empeoran la calidad de vida de los pacientes. Además, actualmente aparecen cada día, más ejemplos de estas enfermedades en los cuales existe una susceptibilidad selectiva a ciertos microoganismos lo que nos lleva a estar cada día más alerta de la existencia de estas entidades.

Es muy importante tener presente que las inmunodeficiencias primarias se asocian frecuentemente a cuadros de inflamación, desregulación inmune y neoplasias (especialmente del tejido linfoide), con una frecuencia mucho mayor a la población general.

Las inmunodeficiencias primarias ocurren en más de 1/2.000 recién nacidos vivos con una gran variabilidad entre las diferentes entidades. Así, mientras el déficit selectivo de IgA es muy frecuente afectando a 1/500 personas (población caucásica), el grupo de las inmunodeficiencias combinadas graves (IDCG) aparecen en alrededor de 1/50.000 recién nacidos vivos.

De todos modos, se asume que es un grupo de patología ampliamente infradiagnosticada (ciertas revisiones indican que sólo se diagnostican un 10% de las IDP existentes). Se calcula que las IDP, a pesar de ser clasificadas como enfermedades minoritarias de manera individual, en conjunto son más comunes que enfermedades tan conocidas como la fibrosis quística y muy cercanas a la frecuencia de la esclerosis múltiple.

A pesar de ello, existe un gran desconocimiento de ellas tanto en la población general como en la comunidad sanitaria.

Dentro de las inmunodeficiencias primarias, las deficiencias predominantes de anticuerpos suponen más de la mitad de los casos, siendo el siguiente grupo más frecuente las inmunodeficiencias combinadas de células T y B.

En la actualidad se han descrito más de 550 inmunodeficiencias primarias, de las cuales en más de 450 se conoce el defecto genético.

La clasificación actual fue realizada por un comité internacional de expertos, International Union of Immunology Societies (IUIS), que en su última reunión bienal (2024) agrupó las IDP en los siguientes 10 grupos:

1. Inmunodeficiencias combinadas de células T y B
2. Deficiencias predominantemente de anticuerpos
3. Inmunodeficiencias combinadas con características sindrómicas
4. Enfermedades de desregulación inmune
5. Defectos del número y/o función fagocítica
6. Defectos en la inmunidad innata
7. Deficiencias del complemento
8. Trastornos autoinflamatorios
9. Fenocopias de IDP
10. Fracasos medulares

Con respecto al índice de sospecha clínica que se requiere para iniciar la búsqueda de una inmunodeficiencia primaria, existen signos de alarma que nos pueden orientar. A partir de los signos de alarma clásicos propuestos en 1993 por la Jeffrey Modell Foundation, se han adaptado los nuevos conocimientos de las ECI que, además de las infecciones incluyen manifestaciones autoinmunes, inflamatorias y neoplásicas dentro del marco del proyecto PIDCAP.

De todos modos, es importante tener presente que habitualmente es la suma de dos o más de estos signos y síntomas la que lleva a una sospecha real de una inmunodeficiencia primaria. Además, el peso de cada una de las variables es distinto. Estos signos de alarma existen tanto para niños como adultos.

En Cataluña, desde enero de 2017, se realiza un cribado universal de la inmunodeficiencia combinada grave mediante la determinación de los T-cell Receptor Excision Circles (TREC) en la prueba de sangre seca de talón del recién nacido.

Para el resto de las IDP, el proceso diagnóstico se basa en una sospecha clínica que se completa con los estudios analíticos necesarios. Siempre se debe realizar una historia clínica completa recogiendo datos familiares como antecedentes de IDP o consangunidad, datos personales y patológicos del paciente junto con una exploración física minuciosa.

La realización de los estudios analíticos, inmunológicos y genéticos debe realizarse de forma racional y ordenada para dar respuesta a la sospecha clínica y confirmar el diagnóstico.

En el caso de una confirmación genética de una IDP es imprescindible completar el estudio a nivel familiar para detectar casos secundarios y ofrecer, cuando corresponda, un consejo concepcional adecuado.

A partir de 2017, desde Cataluña, se ha liderado un proyecto de utilización de estos signos de alarma (revisados en forma de algoritmo informático) para orientar a los profesionales de atención primaria para poder detectar posibles inmunodeficiencias primarias de forma más precoz. Este proyecto llamado PIDCAP se encuentra actualmente en una fase de internacionalización y valoración de implementación en el sistema de salud catalán.

Aunque clásicamente se ha considerado que las IDP se presentaban mayoritariamente en la infancia, pueden manifestarse a cualquier edad y es muy importante pensar en estas entidades también en el paciente adulto. De hecho, en la actualidad, prácticamente la mitad de los pacientes con IDP del registro europeo de IDP son adultos.

La edad de inicio de la sintomatología también permite orientar hacia un defecto u otro del sistema inmune.

En el caso de los defectos de anticuerpos que son el grupo mas frecuente de IDP, se encuentra por ejemplo la inmunodeficiencia común variable (IDCV) que aunque se puede presentar a cualquier edad, presenta dos picos de diagnóstico en la primera infancia y en la tercera y cuarta década de la vida. Es importante tener presente que tanto en el caso de la IDCV como el déficit selectivo de IgA -las dos IDP más frecuentes-, el diagnóstico no se puede confirmar hasta que el paciente haya cumplido 4 años.

Como se ha comentado anteriormente, gran parte de las IDP se diagnostican mediante una correcta historia clínica y exploración física, un hemograma y una determinación de inmunoglobulinas (Ig) plasmáticas, y son pruebas disponibles en la mayoría de los laboratorios y en atención primaria. De todos modos, en los últimos años, este proceso diagnóstico ha adquirido mayor complejidad con un papel predominante de los estudios genéticos.

De forma global, en caso de sospecha de una inmunodeficiencia primaria, el estudio inicial debe incluir:

• Hemograma, con recuento diferencial de células sanguíneas, donde podemos reconocer linfopenia o neutropenia.
• Recuento de Ig séricas (IgG, IgM e IgA): para evaluar principalmente hipogammaglobulinemia. También debemos considerar situaciones especiales de diagnóstico diferencial o sospecha dirigida donde la IgE puede ser muy útil.

Un segundo paso diagnóstico incluiría:

• La determinación de anticuerpos funcionales contra antígenos proteicos, tales como el tétanos, o polisacáridos como el neumococo o Salmonella typhi. Éstos podrían estar ausentes aun cuando previamente tengamos niveles totales de Ig en rango normal.
• Inmunofenotipo linfocitario básico: CD3+ (linfocitos T), CD3+CD4+, CD3+CD8+, índice CD4/CD8, CD19 (linfocitos B) y CD56+ (NK).
• Inmunofenotipo linfocitario avanzado con subpoblaciones de linfocitos T y B.
• Función proliferativa de los linfocitos. Evalúa la capacidad de los linfocitos a reaccionar in vitro a diferentes estímulos para poder hacer el paralelismo a lo que podría ocurrir in vivo. Sirve para detectar los casos de inmunodeficiencias combinadas, aunque su papel en el diagnóstico de las IDP es menor en los últimos años.
• Estudios genéticos (Sanger, paneles de IDP, exoma, genoma, array-CGH, etc.)
• Estudios funcionales para validar los resultados genéticos cuando no sean concluyentes.
• En casos de sospecha de IDP específicas , se plantearan pruebas como el test de capacidad oxidativa de los granulocitos mediante citometría de flujo (para descartar la enfermedad granulomatosa crónica) o la determinación CH50 y AP50 para la evaluación de la vía del complemento, entre otras.

Es importante evaluar los resultados de acuerdo con los valores de referencia para cada edad, ya que existen diferencias significativas y que, si no tenemos en cuenta, pueden hacer pasar por alto la sospecha diagnóstica de una inmunodeficiencia primaria.

Siempre es importante la orientación, dependiendo de la sospecha diagnóstica, ya que evitaremos realizar estudios innecesarios que generen una pérdida de tiempo y de recursos. Sin embargo, cuando el diagnóstico es incierto y la sospecha es elevada, son necesarias pruebas adicionales, tales como estudios funcionales o moleculares que deben ser realizados en centros de referencia.

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Leo

Inmunodeficiencia Combinada Grave.

“Hola, soy Silvia, la mamá de Leo, el capitán del submarino. ¡En 2022 celebramos su 10º cumplevida! Cuando solo era un bebé, Leo se sometió a un trasplante de médula ósea de un donante anónimo que le salvó la vida. Leo fue diagnosticado de bebé de inmunodeficiencia combinada grave, una enfermedad grave y poco común, lo que llaman un ‘niño burbuja’. Como consecuencia, el cuerpo del pequeño no puede combatir las infecciones y la vida en un entorno normal puede ser fatal. Es la más grave de las inmunodeficiencias primarias, y su única oportunidad de sobrevivir, es el trasplante de médula ósea. Ingresó en el hospital con apenas 8 meses y pudo salir cuando estaba a punto de cumplir 18 meses, así que pasó 10 meses en su ‘submarino’, mi pequeño capitán Imparable. Quiero recordaros que no hay mayor orgullo que poder regalar a alguien una segunda oportunidad, este gesto no solo regala vida, sino que nos debería hacer infinitamente felices”.

El avance del conocimiento respecto a la etiología, aspectos clínicos y terapéuticos, ha mejorado profundamente el pronóstico de estos pacientes en los últimos años. El tratamiento de los pacientes con inmunodeficiencia primaria se divide en el llamado tratamiento de soporte y los tratamientos curativos como se describe a continuación.

Tratamiento de soporte

• Terapia de sustitución con inmunoglobulinas (Igs):

Las Igs son preparaciones de plasma extraídas de un pool de miles de donantes. Contienen anticuerpos neutralizantes contra numerosos patógenos virales y bacterianos. Son sometidas a procesos de esterilización con lo que se consigue eliminar otras proteínas y virus vivos tales como virus hepatitis B (VHB) ,C (VHC) y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Es el tratamiento de elección en pacientes con alteraciones significativas en la inmunidad humoral, como son la inmunodeficiencia común variable (IDCV), la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (ALX), y los defectos de producción de anticuerpos, así como de las inmunodeficiencias combinadas y muchos otros síndromes que asocian inmunodeficiencia.

Se pueden administrar por vía endovenosa o subcutánea y reducen la incidencia y la gravedad de las infecciones, disminuyendo por tanto la morbilidad y mortalidad de estos pacientes.

Para ello es necesario mantener las concentraciones valle de IgG en suero por encima de 600-800 mg/dl, antes de una nueva administración, aunque tanto la dosis como las concentraciones valle a obtener deben de individualizarse en cada paciente según su tasa de infecciones.

• Tratamiento antimicrobiano:

La terapia antimicrobiana debe ser instaurada precozmente en pacientes con manifestaciones infecciosas. Es imprescindible obtener cultivos adecuados por la posibilidad de patógenos oportunistas que son frecuentes en pacientes con IDP.

Los antibióticos profilácticos, no recomendados de forma rutinaria, son indicados algunas veces para proteger al paciente de patógenos a los cuales puede ser susceptible. Un ejemplo de esto es el tratamiento con trimetoprim- sulfametoxazol en pacientes con síndrome de hiper IgM y en aquellos con defectos de células T posterior al trasplante de precursores hematopoyéticos para protección de la neumonía por Pneumocystis jirovecii.

La profilaxis antimicrobiana primaria es esencial en los defectos fagocíticos y debe ser considerada para defectos del complemento y en el síndrome de hiper IgE. En ciertas IDP con elevada susceptibilidad a infecciones bacterianas, fúngicas o víricas será necesario establecer una profilaxis antimicrobiana prolongada valorándola de manera individual.

• Otras terapias:

Cada vez más, se utilizan tratamientos inmunomoduladores o inmunosupresores para tratar los manifestaciones inflamatorias o autoinmunes que pueden presentar estos pacientes. Si se conoce el defecto genético, éste puede permitir la utilización de tratamientos dirigidos que pretenden optimizar la relación beneficio-riesgo (leniolisib en APDS tipo I y II, abatacept en CTLA-4 o LRBA, sirolimus en IPEX…).

La sustitución enzimática ha sido utilizada en la deficiencia de ADA, siendo la primera deficiencia enzimática humana tratada con terapia sustitutiva.

Por otro lado, el interferón gamma se ha utilizado como tratamiento en la enfermedad granulomatosa crónica y las inmunizaciones frente a microorganismos encapsulados se recomienda en ciertas deficiencias del complemento. Se dispone de derivado de concentrado de plasma de inhibidor de la C1 esterasa recombinante para el tratamiento del angioedema hereditario.

Tratamientos curativos

• El trasplante de precursores hematopoyéticos (trasplante de médula ósea):
  

El trasplante de precursores hematopoyéticos (trasplante de médula ósea) es, junto a la terapia génica, la única opción curativa para muchas inmunodeficiencias primarias más graves.

Es el tratamiento de elección para algunas inmunodeficiencias como la inmunodeficiencia combinada grave (IDCG), el síndrome de Wiskott-Aldrich, enfermedad granulomatosa crónica, entre otras.

En los pacientes con inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) que reciben un trasplante de un donante HLA idéntico, los índices de supervivencia alcanzan el 90%; estos son datos similares a cuando el trasplante es de un donante no familiar pero compatible y se realiza de manera muy precoz.

El diagnóstico precoz y la búsqueda de donantes óptimos, junto con el acondicionamiento, en los casos que corresponda, consigue resultados más favorables.

• Terapia génica:

La terapia génica empieza a ser una realidad para muchas inmunodeficiencias primarias como el síndrome de Wiskott-Aldrich, la deficiencia de ADA, algunas formas de IDCG, algunas formas de enfermedad granulomatosa crónica entre otras.

Aunque en los primeros ensayos se han tratado de forma exitosa varias IDP, el resultado de esta terapia es desigual y, desafortunadamente, varios pacientes han desarrollado posteriormente un síndrome mielodisplásico asociado a la activación de protooncogenes por parte del vector.

Con la utilización de nuevos vectores en la última década se han realizado múltiples terapias génicas exitosas sin estos efectos indeseables siendo ahora una opción viable para diversas IDP.

Sin tratamiento, la inmunodeficiencia combinada grave suele conllevar una infección grave y la muerte en niños antes del año de vida.

Si el trasplante de médula ósea se realiza en los primeros meses de vida y de un donante compatible, puede permitir más de un 90% de supervivencia a largo plazo especialmente en ausencia de infecciones pre-trasplante. Esta opción es una realidad en nuestro medio gracias al cribado neonatal de estas entidades y las mejoras del procedimiento del trasplante.

• Información sobre la inmunodeficiencia combinada grave. National Center for Advancing Translational Sciences

Recomendamos visitar las siguientes páginas web de fundaciones especializadas:

• www.pidfoundationbcn.org
• www.esid.org
• www.info4pi.org
• www.care-for-rare.org

Si padeces una IDP o eres un familiar, puedes acceder también a las diferentes asociaciones de familiares:

• www.acadip.org
• www.aedip.com
• www.abadip.org

Todas estas organizaciones son externas a la Fundación Josep Carreras contra la leucemia.

ANDALUCÍA

• ANDEX (Sevilla)
• ALES (Jaén)
• ASPANOMA (Málaga)
• AUPA (Granada)
• ARGAR (Almería)

ARAGÓN

• ASPANOA

ASTURIAS

• GALBÁN

CASTILLA LA MANCHA

• AFANION

CASTILLA LEÓN

• PYFANO

CATALUÑA

• FUNDACIÓ D’ONCOLOGIA INFANTIL ENRIQUETA VILLAVECCHIA
• AFANOC

COMUNIDAD VALENCIANA

• ASPANION

EXTREMADURA

• AOEX
• DANDO COLOR Y CALOR (Badajoz)

GALICIA

• ASANOG
• BICOS DE PAPEL (Vigo)

ISLAS BALEARES

• ASPANOB

ISLAS CANARIAS

• PEQUEÑO VALIENTE
• FUNDACIÓN ALEJANDRO DA SILVA

LA RIOJA

• FARO

MADRID

• AAA (asociación de adolescentes y Adultos Jóvenes con Cáncer)
• ASION
• FUNDACIÓN CAICO
• FUNDACIÓN ALADINA
• FUNDACIÓN UNOENTRECIENMIL

MURCIA

• AFACMUR

NAVARRA

• ADANO

PAÍS VASCO

• ASPANAFOA (Álava)
• ASPANOVAS (Vizcaya)
• ASPANOGI (Guipúzcoa)

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